治療股骨頭壞死中藥復方專利分析

王丹丹 張 虹

河南省洛陽正骨醫院/河南省骨科醫院，河南 洛陽 471002

股骨頭壞死(Osteonecrosisi of femoral head,ONFH)是骨科臨床常見的疑難病癥之一，由于不同原因使股骨頭發生部分或完全性缺，導致骨細胞、骨髓造血細胞及脂肪細胞壞死而發病[1]。隨著飲酒人群的增多、激素的廣泛應用及意外創傷發生率提升等導致其發病呈上升趨勢，且多集中在青壯年人群，具有較高的致殘率[2-3]。目前發病機制尚未完全明確[4]，西醫治療多采用手術方法，缺乏特效治療藥物，治療效果不盡如人意。中醫藥在股骨頭壞死的治療上發揮著重要的作用，具有療效確切、作用全面、副作用小、價廉等優勢，具有重要的社會價值和經濟價值[5-6]。中藥復方作為中醫治療股骨頭壞死的不可或缺的重要載體，其處方用藥規律已有大量的文獻報道[7-9]，但從專利角度對其用藥規律進行歸納分析還未見諸報端。國家專利報道治療股骨頭壞死的中藥復方多是臨床經驗的總結，且有較好的臨床療效，因此從專利視角對治療股骨頭壞死的中藥復方進行歸納和總結，分析其用藥規律，對于全面探討、評價股骨頭壞死的中藥治療現狀具有重要意義。

通過檢索2009～2018年間治療股骨頭壞死的中藥復方專利，運用專利信息分析的研究方法，從專利狀態、申請年度、申請人類型、專利分布地區等方面分析股骨頭壞死中藥復方專利申請情況，從而對專利申請現狀形成較為清晰的描述和把握，指出其在創新能力上存在的問題。篩選專利復方，從中醫證型、用藥頻次、功效分類、歸經等方面總結用藥規律，為綜合評價治療股骨頭壞死的中藥用藥規律、促進藥物研發提供數據支持。

1 資料與方法

為全面評價專利申請現狀，將所有申請專利納入專利申請情況分析中，而在進行處方用藥規律分析時為保證分析策略的一致性和數據的可讀取性，設置了一定的“納入標準”和“排除標準”，便于數據清洗和提取。

1.1 資料來源 國家知識產權局中國專利公布公告檢索與分析系統(http://epub.sipo.gov.cn/index.action)，以“股骨頭壞死”和“中藥”為檢索詞，專利申請時間為2009～2018年。

1.2 中藥復方分析納入標準 以股骨頭壞死為主要治療目的的中藥專利復方。

1.3 中藥復方分析排除標準 排除治療股骨頭壞死的中西藥物混合應用的復方、單味中藥處方及中藥提取物。

1.4 數據規范及數據表建立 統計抽取專利權利要求項中的中藥復方藥味，建立Excel表。同時根據《中藥學》、《中藥大辭典》等規范專利復方中中藥的名稱，如“仙靈脾”規范為“淫羊藿 ”、“ 玄胡”或“元胡”規范為“延胡索 ”、“ 全蟲”規范為“全蝎”等，對復方中含有非中藥統編教材收載的地方性或生僻藥物品種的專利進行剔除。

1.5 數據分析方法 應用Excel 2010統計藥物出現頻次，對出現頻率在10%以上的位中藥的藥物分類及歸經情況進行總結分析。

2 結果

2.1 專利申請概況分析 經專利檢索及人工數據篩選，2009～2018年間申請的治療股骨頭壞死的中藥復方專利共有160項。其中不少專利復方中含有“貓頭骨 ”、“ 羊髓 ”、“ 黑皮跌打”等非正規中藥的材料，故在進行用藥規律統計時去除了部分專利復方，共有98首復方納入用藥規律統計分析，共出現藥味354味中藥，藥物使用總頻數為1583次，平均每首復方包含16.15味中藥。專利法律狀態見表1，可見目前申請專利多處于實質審查階段。

表1 股骨頭壞死中藥復方專利申請狀態分布

2.2 專利申請趨勢分析 治療股骨頭壞死的中藥復方專利申請量在2009～2013年間數量較少且基本成平穩態勢，2014～2016這3年專利申請數量有了大幅的提升，僅2016年申請的專利數量達到2009年的2.5倍，至2017年后數量陡降，可能與近年專利審查愈加嚴格，申報受理門檻提高有關[10-11]。

圖1 股骨頭壞死中藥復方專利申請趨勢圖

2.3 專利申請地域分析 股骨頭壞死中藥復方專利申請地域差異化明顯，共涉及22個省市，其中申請量排名前5位分別是山東、河南、安徽、北京、浙江，共計申請116項，占全部申請量的72.5%，可以看出股骨頭壞死專利申請與地方人口和研發實力緊密相關，其中山東省以68項的申請量遠超其他省市，可能與山東人口基數大，股骨頭壞死發病數量高，對相關藥物需求高從而帶動藥物研發有關，而北京、浙江的現有科研實力均在其他省市之上，相應的藥物研發也不落伍。具體地域分布見圖2。

圖2 股骨頭壞死中藥復方專利申請地域分布圖

2.4 專利申請人類型分布 160項專利以個人名義申報的116項，企業申報27項，醫院申報12項，大學、科研院所申報5項?？梢娫诠晒穷^壞死的中藥復方藥物的研發中個人是專利申請的絕對主力，可能與中藥復方的特殊性，如醫家經驗、家傳秘方、辨證論治有關，而企業應作為藥物研發的主體，目前其專利申報呈疲軟態勢，暗示了股骨頭壞死中藥復方研發到藥物成形上市的遙遠距離。

2.5 股骨頭壞死中醫證型分析 160項專利復方中有24項專利申請書中明確提出了處方針對的證候類型，涉及證型及出現頻次為：痰瘀阻絡型5次、氣滯血瘀型4次、腎虛血瘀型3次、痰濕阻絡型2次、風寒濕痹型2次、肝腎虧虛型2次、氣血虧虛型2次，其余證型包括血瘀痹阻型、肝腎虧虛痰瘀互結型、血虛絡瘀證、肝虛筋痿證、濕熱瘀阻證等?？梢姀膶＠嵌瓤疾旃晒穷^壞死的中醫證型，得出的證型分布以痰瘀阻絡、氣滯血瘀、腎虛血瘀為主。

2.6 用藥頻數分析 治療股骨頭壞死中喲專利復方中出現頻率在10%以上的共44味中藥，具體名單見表2。其中前10位分別是當歸、熟地黃、三七、骨碎補、紅花、丹參、黃芪、杜仲、乳香、牛膝，出現頻率均在30%以上。分析這44位中藥的功效、歸經情況發現，中藥組方時以補虛(補陽、補血、補氣)藥、活血化瘀(活血調經、活血止痛)藥為主，藥物主入肝經、腎經、脾經，體現了扶正祛邪、補益肝腎、活血祛瘀的治療思路。具體見表2～4。

表2 復方專利中出現頻率10%以上中藥

表3 出現頻率在10%以上的44味中藥功效類別應用頻次分析

表4 出現頻率在10%以上的44味中藥歸經分析

2.7 中藥專利復方療效及安全性分析 160項專利復方中進行療效評價分析的有147項，評價手段包括臨床觀察、典型病例描述、動物實驗等，其中單純進行臨床觀察的65項(17項設有臨床對照觀察)，單純進行典型病例描述的55項，臨床(對照)觀察和典型病例描述36項，通過動物實驗進行療效評價的有1項[12]。各項療效研究數據均表明中藥復方具有較好的療效。安全性研究實驗14項，主要包括家兔皮膚刺激性、內服蓄積毒性、急性毒性、長期毒性實驗等，通過不良反應結果觀察，未出現明顯毒性，安全性較高。

3 討論

股骨頭壞死的確切病因目前仍無一致的定論，現代醫學認為與股骨頭血液供應破壞或骨細胞變性導致骨的有活力成分(骨細胞、骨髓造血細胞和脂肪細胞)死亡有關，西醫對本病的治療藥物主要為口服降脂藥、抗凝藥和骨吸收抑制劑等，但療效欠佳，且易引起胃腸道及肝腎功能損害等不良反應。中醫藥對股骨頭壞死的治療具有積極作用，可延緩疾病發展，改善癥狀，在臨床上得到廣泛應用和推廣。

通過對2009～2018年的治療股骨頭壞死的中藥復方專利申請情況的統計分析，發現與其他疾病相比，治療股骨頭壞死的中藥復方專利申請量并不高，且以個人名義申報的專利占絕大多數，專利授權率偏低，申請地域化明顯。究其原因 ，“股骨頭壞死”在中醫醫學典籍中并無專門的病名記載，因此相應的中醫藥療法積淀不多，應用中醫藥手段進行病癥治療尚處在臨床醫生探索、個人經驗總結階段，醫師注重臨床療效觀察而忽略提交相關實驗數據以說明該療法的創造性，147項進行過臨床療效評價的專利中僅有1項專利開展了相關的動物實驗指標檢測說明了復方的療效，其余都停留在簡單的典型病例描述、臨床觀察層面，甚至與已上市藥物對比進行臨床對照觀察的專利都不多見，嚴重影響了申請文獻撰寫質量，導致授權率較低。提示今后相關方向專利在申報時要注意設計規范的實驗方案，提供可靠的臨床數據，以充分支撐中藥復方的有效性、安全性等，提高專利申請質量，切實為藥物研發走向市場提供有力數據支撐。

98首納入處方用藥規律分析的中藥復方專利僅有少數明確了辨證分型，包括痰瘀阻絡型、氣滯血瘀型、腎虛血瘀型等12種證型，以上述3種證型為主，這與文獻報道基本一致[13]，但涉及證型之多，說明了股骨頭壞死的中醫證型并無統一的行業標準和臨床共識，而證型是中醫實行辨證論治的基礎，不同分型的疾病病理改變不盡相同，籠統的處方分析缺失了證型用藥層面的考慮，是該文面臨的難題和分析結果不足之處之一，在此特別加以說明。

中醫將股骨頭壞死歸為 “骨痹、骨痿、骨蝕、髖骨痹”等范疇，認為患者多因素體虛弱、外感淫邪，邪入骨髓或筋骨導致氣血瘀滯，經脈受阻而發病，因此在遣方用藥時常采用補虛藥(補血、補氣、補陽)和活血化瘀藥并行的治則[14]。通過對98首專利復方進行分析，出現頻次最高的當歸、熟地黃、三七、骨碎補、紅花、丹參、黃芪等均為典型的補血、活血、化瘀、止痛、補氣、補陽的中藥，主歸肝、腎、脾經，起到補益肝腎、益氣活血的治療作用，且重用川芎、乳香、沒藥、穿山甲、地龍、土鱉蟲等具有走竄通竅功能的藥味，溫通經絡，使瘀祛而痛止，脈通而骨養。其活血化瘀、補腎益氣的治療思路與祖國醫學“瘀不去新不生”和“腎主骨”的理論相契合，進一步體現了中醫整體觀的治療思想。

從治療股骨頭壞死的中藥復方專利申請現狀不難看出，中藥專利呈現技術含量低、非職務發明高于職務發明、專利轉化率低等共性問題。中藥有別于西醫的理論體系，而現有的專利體系在一定的程度上限制了中藥的發展。中藥作為中華民族特有的瑰寶，不僅體現了我國人民在疾病治療與診斷方面的獨特智慧和貢獻，同時也是傳統文化的重要組成部分，無論是從保護傳統技術和傳統文化的角度，對中藥及其產品予以充分的知識產權法律保護都是我國重要的社會責任。因此需開拓思路，創造性地尋求將中藥現代化與專利制度相結合的辦法，通過構建合理有效的專利體系來發展中藥產業，促進新時代中醫藥事業的傳承發展。