布地奈德混懸液霧化吸入對肺炎支原體肺炎致慢性咳嗽的預防研究

楊燕珍 張寶忠 蔡夢云

[摘要] 目的 探討布地奈德混懸液霧化吸入對肺炎支原體肺炎致慢性咳嗽的預防作用。 方法 選取2017年3月～2019年3月在我科確診為肺炎支原體肺炎，出院前存在小氣道阻塞性病變的3523例患兒作為研究對象。2289例規則布地奈德混懸液霧化吸入1個月的患兒設定為霧化組（A組），1234例未規則霧化的患兒設定為對照組（B組），對比兩組慢性咳嗽發生率;并探討A組發生慢性咳嗽的高危因素。 結果 A組慢性咳嗽患兒753例（32.9%），B組慢性咳嗽患兒652例（52.8%），兩者差異存在統計學意義（P<0.05）;通過單因素及多因素Logistic回歸分析，結果提示特應性體質（OR=2.00）及呼吸道病毒感染（OR=2.20）為A組發生慢性咳嗽的高危因素。 結論 布地奈德混懸液霧化吸入可降低存在小氣道功能障礙的肺炎支原體肺炎患兒慢性咳嗽發生率。但若患兒存在特應性體質或混合存在呼吸道病毒感染，1個月霧化治療后慢性咳嗽發生風險仍較高。

[關鍵詞] 肺炎支原體肺炎;慢性咳嗽;特應性體質;呼吸道病毒

[Abstract] Objective To investigate prevention effects of budesonide inhalation suspension on mycoplasmal pneumonia induced chronic cough. Methods From March 2017 to March 2019， 3，523 children diagnosed as mycoplasmal pneumonia were admitted in our department and still had small-airway obstruction after discharge were selected as subjects. In the inhalation group（group A）， 2，289 children who received regular budesonide inhalation for 1 month were enrolled. In the control group（group B）， 1，234 cases underwent irregular treatment of budesonide inhalation were included. Incidence rates of chronic cough were compared between the two groups. High-risk factors of chronic cough in group A were discussed. Results There were 753 children（32.9%） with the presence of chronic cough in group A and 652（52.8%） in group B， with statistically significant differences between the two groups（P<0.05）. Single-factor and multifactor Logistic regression showed that family-specific constitution[odds ratio（OR）=2.00] and respiratory virus infection（OR=2.20） were two high-risk factors of chronic cough in group A. Conclusion Budesonide inhalation suspension can reduce the incidence rate of chronic cough induced by mycoplasmal pneumonia in child patients with small-airway obstruction. However， a risk for the onset of chronic cough is still high despite a 1-month regular inhalation in condition of family-specific constitution and respiratory virus infection in the patients.

肺炎支原體感染，各年齡段均可發病，全年散發，發病率逐年上升，5歲以下兒童發病率為30/1000～40/1000，18歲以下兒童住院率為5.7/10000[1]。肺炎支原體感染可通過各種發病機制對呼吸道上皮細胞造成損傷，引發呼吸道炎癥持續反應及氣道高反應，致慢性咳嗽發生。糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用專家共識[2]中被提到，糖皮質激素吸入療法可以促進纖毛上皮細胞功能的恢復、減輕氣道炎癥及肺炎支原體病原體的清除。本研究基于此基礎，研究恢復期布地奈德混懸液霧化治療是否可減少肺炎支原體肺炎所致的慢性咳嗽發生率，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2019年3月在我科確診為肺炎支原體肺炎的患兒共4680例作為研究對象。出院前肺功能檢測提示存在小氣道阻塞性病變的患兒共3747例，出院時予以交代繼續霧化1個月，并電話或兒科門診隨訪，霧化1個月期間進行1周1次的隨訪，之后繼續隨訪2個月，其中224例患兒失訪，剩余3523例患兒，規則按醫囑霧化者共2289例，設置為霧化組（A組），而霧化1周左右因各種原因停止霧化者或不規則霧化治療者共1234例，設置為對照組（B組）。A組中，男1450例，女839例，平均入院年齡4歲10個月（3個月～11歲）。B組中，男806例，女428例，平均入院年齡5歲（<2個月～12歲）。納入標準：①符合“兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）”中關于肺炎支原體肺炎的診斷標準[3];②慢性咳嗽診斷標準參照《中國兒童慢性咳嗽診斷與指南（2013年修訂）》[4];③患兒家屬知情同意。排除標準：同時合并其他基礎疾病，如營養不良、免疫功能缺陷、先天性心臟病、先天性支氣管發育異常等，相關診斷標準參照《諸福棠實用兒科學》[5]。兩組性別及年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

入選患兒治療方案嚴格參照“兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）”及其他相關資料，采用統一培訓，統一標準，由具有臨床經驗的研究者進行采集。

1.2.1 特應性體質資料? 采集相關過敏史：濕疹史、藥物或食物過敏史、過敏性鼻炎病史、父母相關過敏史，統一完善血清特異性過敏源IgE測定及血清總IgE測定，過敏史存在陽性或血清總IgE或血清特異性過敏原IgE存在陽性，考慮特應性體質陽性。

1.2.2 出院前完善肺功能檢查? 肺功能儀為德國JAEGER公司生產的MasterScreen Paed 肺功能儀，由統一培訓的肺功能師進行操作。①≤4歲患兒選擇潮氣肺功能測定：清除受試者鼻咽分泌物，在安靜睡眠狀態下連續做5次測試，每次記錄20次潮氣呼吸，取其平均值。主要觀察指標包括：達峰時間比（TPTEF/TE）、達峰容積比（VPEF/VE）。根據潮氣分析結果評估小氣道阻塞情況VPEF/VE及TPTEF/TE正常范圍為28%～55%，<28%可考慮小氣道阻塞性病變[6]。②>4歲患兒采取肺功能檢查，根據實際情況測定3～5次，并取最佳值作為參數記錄。主要檢測參數：第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、一秒用力呼氣量占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼氣流量峰值（PEF）、最大呼氣中段流速（MMEF）、用力呼氣25%、50%、75%肺活量。MMEF、FEF50%、FEF75%<65%預計值提示小氣道阻塞性病變[7]。

1.2.3 收集肺炎支原體混合感染依據? 痰培養、灌洗液培養、呼吸道病毒學（流感病毒A、流感病毒B、呼吸道合胞病毒、腺病毒）結果，統一記錄。

1.2.4 出院前霧化指導? 布地奈德混懸液0.5 mg+生理鹽水3 mL，2次/d。霧化后統一指導口腔護理、顏面護理清潔。

1.3 統計學方法

采用SPSS20.0統計學軟件進行分析。計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素χ2檢驗顯示有統計學意義的因素納入多因素Logistic逐步回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組慢性咳嗽發生率比較

A組慢性咳嗽患兒753例（32.9%），B組慢性咳嗽患兒652例（52.8%），差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 A組慢性咳嗽發生的單因素分析

A組慢性咳嗽發生的單因素分析，提示特應性體質及存在呼吸道病毒感染可增加霧化組患兒慢性咳嗽發生率（P<0.05），見表2。

2.3 A組發生慢性咳嗽的多因素Logistic回歸分析

以A組是否出現慢性咳嗽為因變量，上述單因素分析提示有統計學意義的呼吸道病毒感染及特應性體質為自變量（表3），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示二者均為慢性咳嗽發生的獨立危險因素，見表4。

3 討論

肺炎支原體肺炎患兒一般預后良好，然而部分患兒急性期后出現反復刺激性咳嗽，夜間及活動時咳嗽加劇，甚至遷延發展為慢性咳嗽，嚴重影響患兒及其家屬的生活質量。因此如何預防肺炎支原體肺炎致恢復期慢性咳嗽發生，已成為家屬及兒童呼吸專家的關注焦點。

王秀萍等[8]收集60例肺炎支原體肺炎患兒與60例健康兒童對照，分析肺炎支原體肺炎患兒急性期及恢復期肺功能的變化，發現肺炎支原體肺炎患兒急性期大氣道及小氣道通氣指標均有所降低，但恢復期提示大氣道通氣指標基本恢復正常，而小氣道通氣指標仍存在功能障礙，提示恢復期小氣道功能異常持續存在，可能與反復咳嗽、氣喘、遷延不愈相關。2018年《糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用專家共識》最新指南提出[9]，處于MP感染后恢復期患兒，如有氣道高反應或小氣道病變，或肺不張未完全恢復，可以用布地奈德混懸液霧化吸入，0.5～1 mg/d，持續使用1～3個月。本研究霧化對象選取了出院前肺功能提示小氣道存在阻塞性通氣功能障礙患兒，行霧化治療1個月評估慢性咳嗽發生率，有充足的理論依據，易于普及化及被患兒家屬接受及理解，符合臨床試驗倫理依據

本研究，A組慢性咳嗽發生率為32.9%，B組慢性咳嗽發生率為52.8%，差異存在統計學意義（P<0.05），提示布地奈德混懸液霧化吸入對于預防肺炎支原體致慢性咳嗽發生是有臨床意義。趙茜葉等[10]在“肺炎支原體肺炎患兒肺功能變化與慢性咳嗽相關性”研究中發現，106例肺功能異常的肺炎支原體肺炎患兒中，隨訪中75例發生慢性咳嗽，占約70.75%。與本研究中霧化組的32.9%相比，發生率明顯升高，同樣支持布地奈德混懸液霧化吸入預防慢性咳嗽發生的有效性。本研究中B組慢性咳嗽發生率52.8%同樣低于趙茜葉等[10]研究結果，這可能與本研究中B組患兒雖無規則霧化，但出院1周內及之后隨訪中均有不規則霧化治療相關，某種程度上同樣支持霧化治療可減少慢性咳嗽發生。吸入糖皮質激素減少肺炎支原體肺炎致慢性咳嗽發生的機制可能與吸入糖皮質激素直接作用于氣道，抑制氣道炎癥慢性化、降低氣道高反應等相關[11]。

A組慢性咳嗽發生率較B組低，但仍有32.9%發生率。為進一步明確A組患兒發生慢性咳嗽的危險因素，進行下一步單因素分析，結果提示特應性體質及呼吸道病毒感染為A組患兒發生慢性咳嗽的危險因素，進一步的多因素Logistic回歸分析，支持特應性體質（OR=2.00）及呼吸道病毒感染（OR=2.20）是A組患兒發生慢性咳嗽獨立危險因素。

Bao YX等[12]將95例肺炎支原體患兒分為33例肺泡灌洗液高表達肺炎支原體菌量（>106/mL）的A組及62例肺泡灌洗液低表達肺炎支原體載量（≤106/mL）的B組，結果發現A組72.7%為難治性肺炎支原體肺炎，明顯高于B組的41.9%;A組與B組相比，發生更多的肺外表現、肺實變、胸腔積液及存在特應性體質。A組與B組相比，灌洗液內IL-4明顯升高，而IFN-γ、IL-8及TNF-α兩組差異無統計學意義，最后總結：特應性體質之所以成為難治性肺炎支原體病情嚴重程度的風險之一，可能與氣道內肺炎支原體高表達相關。方柯南等[13]研究重癥肺炎支原體肺炎患兒肺炎支原體DNA輔助水平與病情相關性發現，機械通氣組較非機械通氣組肺泡灌洗液肺炎支原體DNA拷貝數明顯增高，灌洗液中白細胞總數及IL-18水平也更高。周小鳳[14]研究肺炎支原體肺炎兒童MP-DNA拷貝數與臨床表現的關系的研究中也發現：MP-DNA越高：①更易出現小氣道阻塞;②發生肺實變及肺不張的患兒更多，大量炎性介質及分泌物的增加，也加重了小氣道梗阻;③社區獲得性呼吸窘迫綜合征毒素可致細胞空泡化，促進炎癥介質的表達[15，16]，引起類似哮喘氣道炎癥反應，增加氣道阻力，而高毒素有劑量依賴性，即拷貝數越高，炎癥因子釋放越多，炎癥反應越強，阻力越大。可見，特應性體質患兒感染肺炎支原體時，氣道肺炎支原體DNA拷貝數較一般患兒高，隨之病情更重，氣道炎癥反應更強，氣道損傷更重，氣道反應更強，恢復期發生慢性咳嗽幾率隨之增高。

He J等[17]在總結肺炎支原體發病機制中提到肺炎支原體通過呼吸道進入人體后，首先粘附于支氣管細胞表面，再通過支氣管粘膜滲透，釋放核酸酶和過氧化氫，引起支氣管上皮細胞壞死及減弱上皮細胞的纖毛運動，同時抑制人體免疫功能，引起體液及細胞免疫失調，而在此病理生理條件下，人體易被呼吸道病毒感染。毛璐易[18]在蘇州地區肺炎支原體肺炎患兒混合感染研究中發現，815例肺炎支原體肺炎患兒中，199例（24.4%）混合病毒感染，較混合細菌感染比例高，主要的病毒包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、博卡病毒等。本研究中，混合病毒感染比例約22.4%，主要以流感病毒B為主（呼吸道常見的鼻病毒感染，我院無法檢測），其次為呼吸道合胞病毒。國外學者指出[19，20]，呼吸道病毒（包括流感病毒、呼吸道合胞病毒等）感染時，肺部Th2輔助細胞大量表達，通過分泌細胞因子作用于氣道粘膜，引發氣道炎癥及氣道高反應發生。這與肺炎支原體肺炎的細胞免疫反應機制是一致的，二者同時感染可能存在協同作用，加重氣道損傷，增強氣道炎癥反應。因此，推測同時存在呼吸道病毒感染的肺炎支原體肺炎患兒，控制氣道炎癥，改善小氣道阻塞性病變或許需要更強的藥物劑量或更久的時間，有待我們進一步研究。但也有學者[18]持不一樣的觀點，他們認為，流感病毒感染引發感染后咳嗽（慢性咳嗽病因之一），并非因為氣道高反應及氣道慢性炎癥，而是因為流感病毒感染引起接近基底膜的上皮細胞大面脫落，引起上皮下神經末梢暴露，發生咳嗽超敏反應，而該機制糖皮質激素吸入治療效果不好，發生慢性咳嗽幾率自然隨之增加。

綜上所述，肺炎支原體肺炎患兒，若存在小氣道阻塞性功能障礙，予布地奈德混懸液霧化吸入可減少慢性咳嗽發生率，但若患兒存在特應性體質，或同時存在呼吸道病毒感染，1個月的霧化吸入治療，慢性咳嗽發生率仍較高。那么適當延長霧化時間或調整霧化藥物，是否可以進一步減少慢性咳嗽發生率，是進一步探討研究的方向。

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（收稿日期：2019-11-13）