A型肉毒素治療Wilson病患者流涎癥的療效

韓永升 薛本春 王 偉 饒 嬈 韓詠竹

Wilson病(Wilson’s disease, WD)是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾病，臨床癥狀在神經系統表現為言語不清、流涎、手抖、行走不穩、動作笨拙等[1]。WD患者的流涎癥屬于繼發性流涎，患者口面部肌肉肌張力障礙等是其流涎的重要原因[2]。目前，治療流涎癥的方法主要有口服藥物(如鹽酸苯海索)、手術及放射治療等，但效果欠佳[3]。流涎癥是A型肉毒素新適應證，在帕金森病流涎癥中已有較多報道，但國內外文獻鮮有A型肉毒素治療WD患者流涎癥的報道。本研究取腮腺及下頜下腺注射A型肉毒素治療繼發于WD患者的流涎癥，與鹽酸苯海索治療比較，同時觀察兩組患者用藥期間的不良反應，旨在觀察A型肉毒素治療WD流涎癥的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年6月至2018年10月安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院住院的31例診斷為WD流涎癥的患者，采用隨機數字表法分為治療組(A型肉毒素局部注射治療，15例)和對照組(鹽酸苯海索口服治療，16例)。治療組中男性9例，女性6例，平均年齡(25.20±5.36)歲；對照組中男性8例，女性8例，平均年齡(22.75±5.67)歲。納入標準：①符合WD診斷標準[4]；②伴有流涎癥(流涎程度評分≥4分和/或流涎頻率評分≥3分)[5]；④患者配合治療，并簽署知情同意書。排除標準：①A型肉毒素禁忌如肌無力或A型肉毒素過敏；②合并有嚴重其他系統原發病。治療組及對照組患者均對治療及試驗知情并簽署相關同意書,試驗經醫院倫理委員會批準。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。 見表1。

表 1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者接受二巰基丙磺鈉驅銅、保肝、營養神經等常規治療。治療組在超聲引導下接受A型肉毒素(商品名：衡力，100 U/瓶，蘭州生物制品有限公司，批準文號：國藥準字S10970037)注射治療，A型肉毒素用0.9%氯化鈉溶液稀釋成25 U/mL，超聲引導下在兩側腮腺各取2個注射點，每點注射A型肉毒毒素35 U，兩側下頜下腺各取1個注射點，每點注射15 U，治療1次。治療均由同一名高年資醫師完成。對照組患者口服鹽酸苯海索2 mg，每天3次，維持治療4周。

1.3 評價方法及指標 兩組患者治療前和治療后1周、4周分別采用流涎嚴重程度和頻率量表(drooling severity and frequency scale, DSFS)[6]以及Rosenberg自尊量表[7]評分。流涎程度評分：1分，從來不流涎；2分，輕微(唇有點濕)；3分，稍微嚴重(唇和頰濕潤)；4分，嚴重(衣服濕潤但擠不出水)；5分，很多(能讓衣服、手、托盤等濕潤)。流涎頻率評分：不流涎1分，有時流涎2分，經常流涎3分，持續流涎4分。Rosenberg自尊量表10題,每題1～4分：非常符合1分，符合2分，不符合3分，很不符合4分，總分在10～40分，分值與自尊程度呈正相關，與自卑程度呈負相關。同時進行治療期間副作用觀察，包括注射部位感染、血腫、吞咽障礙、咀嚼無力、藥物過敏、排尿困難、視物模糊等。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后不同時間點流涎嚴重程度評分、流涎頻率評分、Rosenberg自尊量表評分比較 Rosenberg自尊量表組間多重比較顯示：兩組患者自尊量表評分隨著時間的推移逐漸升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。兩組之間的Rosenberg自尊量表評分評分結果經Greenhouse-Geisser檢驗，治療組的評分增高相比對照組明顯，差異有統計學意義(F=55.050，P<0.001)。見表3。

表2 兩組患者治療前后不同時間點流涎嚴重程度和頻率比較

表3 兩組患者Rosenberg自尊量表評分比較分)

2.2 兩組患者治療副作用比較 治療組均未發生注射部位感染、局部血腫、吞咽困難、咀嚼無力以及過敏等藥物不良反應。對照組中有4例出現排尿困難，5例出現視物模糊等不良反應。

3 討論

流涎癥可繼發于多種神經系統疾病，安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院曾統計發現66.7%的WD患者存在流涎癥，其并發癥包括吸入性肺炎，皮膚浸漬和齲齒，不僅增加患者治療費用和護理人員的負擔，而且會影響患者社交，導致患者產生自卑情緒，嚴重影響患者心理健康[8]。因此，故本研究選用Rosenberg自尊量表與流涎嚴重程度和頻率量表進行共同評價。

因唾液由自主神經系統調控，下頜下腺、腮腺和舌下腺分泌，副交感神經對腺體分泌起主要作用，A型肉毒素可通過抑制膽堿能副交感神經和節后交感神經興奮或腺泡細胞和腺管短時性萎縮使腺體分泌減少[9-10]。1997年Bushara等曾首次應用A型肉毒素治療肌萎縮側索硬化患者流涎癥[11]，后又用于帕金森病流涎癥[12]，均取得較好療效。本研究結果顯示，A型肉毒素治療后1周及4周不論在流涎嚴重程度還是流涎頻率上均優于對照組，且A型肉毒素治療組隨著治療時間延長，流涎頻率及嚴重程度均好轉，患者Rosenberg自尊量表評分明顯提升，提示WD患者流涎癥狀減輕可改善患者生活質量和心理健康狀況。

本研究中，A型肉毒素治療15例患者均未出現藥物治療相關副反應，耐受性良好，患者僅在注射過程中有輕微注射疼痛，提示A型肉毒素本身在合理劑量范圍內使用是安全的。對照組服用鹽酸苯海索有9例患者出現不同程度的排尿困難和視物模糊癥狀，患者雖能忍受，但是對生活質量有一定影響。

綜上所述，與口服鹽酸苯海索相比，A型肉毒素注射治療流涎的方法安全、有效，可明顯改善患者癥狀，提高生活質量，且因其療效佳、不良反應少，故有望成為WD流涎癥患者的有效治療方法之一。但本研究選取研究對象為單中心的住院患者，隨訪時間短，后期還需擴大樣本量證實本結論，并觀察其長期臨床療效。