急性Stanford A型夾層術后譫妄的危險因素分析

朱悅倩 楊菁 孫煦 任云 周懿 姚昊

Stanford A 型夾層是一種急危重癥疾病。因疾病本身因素和深低溫停循環手術的影響，A 型夾層患者發生術后譫妄（postoperative delirium，POD）的概率往往較高，不同中心報道的POD 發生率在33%～51%，影響因素各有差異。術后譫妄發生的確切機制未有定論，圍術期很多因素均可與譫妄有關。A 型夾層疾病本身的發病機制與全身炎癥密切相關，且夾層引起器官組織灌注不足可出現炎癥反應，可造成體內炎癥因子濃度升高。這些炎癥因子包括腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-8等，除了進入腦組織可以直接引起炎癥反應外，炎癥因子在外周腦脊液中的聚集也能促使譫妄和術后意識障礙的發生［1］。POD 是否影響患者預后，目前仍無明確的定論［2］，但降低患者POD 發生率能大大減少患者的住院時間和費用。因此本研究回顧性分析了2014年5月至2019年5月入住我院的急性Stanford A 型主動脈夾層患者的臨床資料，探討本中心A型夾層POD的影響因素。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧分析2014年5月至2019年5月入住我院的急診手術的Stanford A 型夾層患者。排除標準：術前有神經系統病史、器官灌注不良、術后未蘇醒、自動出院、資料不完整者。共有152例患者納入研究，所有手術均由同一組醫生完成，根據術后是否譫妄分為非譫妄組（A 組）和譫妄組（B 組）。在圍術期一般資料中，兩組患者在體外循環時間、主動脈阻斷時間、術中出血量、術后帶管時間、ICU 停留時間方面差異有統計學意義（P＜0.05），在年齡、體重、高血壓方面差異無統計學意義（P≥0.05），見表1。

表1 兩組患者圍術期一般資料Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups（n=152） ±s

表1 兩組患者圍術期一般資料Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups（n=152） ±s

項目年齡（歲）性別［例（%）］A 組（n=97）51.1±13.5 B 組（n=55）50.2±11.6 P 值0.683 0.081男 女高血壓［例（%）］手術時間（h）腦灌注方式［例（%）］順行性腦灌上腔靜脈逆灌體外循環時間（min）主動脈阻斷時間（min）術中出血量（mL）術中輸血量（mL）術后帶管時間（d）ICU 停留時間（d）住院總時間（d）低氧血癥［例（%）］腎功能不全［例（%）］肝功能不全［例（%）］71（73.2）26（26.8）68（70.1）7.6±1.6 47（85.5）8（14.5）44（80.0）7.4±1.7 0.183 0.342 0.404 75（77.3）22（22.7）206.3±56.0 144.8±53.4 2 008.5±1 229.2 2 614.4±1 184.1 2.5±2.3 6.5±5.4 22.4±10.1 41（42.3）36（37.1）14（14.4）42（76.4）13（23.6）185.6±43.8 122.5±41.5 2 681.8±2 229.7 3 181.5±2 167.0 4.0±4.4 9.6±7.4 23.7±8.7 27（49.1）22（40.0）12（21.8）0.013 0.005 0.042 0.077 0.022 0.007 0.405 0.416 0.725 0.245

1.2 方法患者入室后常規監測HR、ECG、SpO2和BP，同時進行無創腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）監測并標好基線。常規誘導麻醉，完成氣管插管后行容量控制機械通氣，維持PETCO2在35～45 mmHg。術中予鎮靜鎮痛肌松藥物進行麻醉維持，根據腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）調整麻醉深度，維持在40%～60%。麻醉完成后，行股動脈或腋動脈插管、右房插管建立體外循環并降溫，鼻溫降至25 ℃、膀胱溫28 ℃時開始停循環，并進行腦灌注。將四分叉血管與降主動脈支架血管吻合后，插管進行遠端灌注。術中根據rSO2監測調整腦灌注流量，維持rSO2數值＞55%，且不低于基線的80%。體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）期間常規給予5 cmH2O 的氣道壓力行靜態膨肺，恢復機械通氣前需吸痰、膨肺，機械通氣恢復后使用呼氣末正壓通氣，壓力為5～10 cm H2O；主動脈開放前30 min 給予血管活性藥物靜脈持續泵入。CPB 停止后給予血小板、冷沉淀等改善凝血功能，同時輸注懸浮紅細胞等。

1.3 譫妄診斷標準譫妄評估于術后24 h 開始，排除蘇醒期躁動，每天進行評估。首先使用Richmond 躁動-鎮靜量表（RASS）評估鎮靜狀態，若RASS ≤-4 分，則予以排除，若處于鎮靜狀態，則調整鎮靜藥物用量后，再次進行評估。若RASS＞-4分，則進行譫妄判斷。使用意識模糊評估法（CAM）進行譫妄判斷，其中包括急性發病和病情波動變化、注意力不集中、思維混亂、意識水平改變四個方面。同時符合前兩項陽性和后兩項中任意一項陽性的患者，可診斷為術后譫妄。

1.4 觀察指標（1）臨床指標：術前一般情況、手術時間、體外循環時間、主動脈阻斷時間、術中失血量和輸血量、術后帶管時間、ICU 停留時間、術后低氧血癥、肝腎功能不全等情況。（2）圍術期炎癥和生化指標：白細胞計數、C-反應蛋白、血紅蛋白、血小板計數、肝腎功能（肌酐、胱抑素C、總膽紅素、白蛋白、丙氨酸轉移酶）。

1.5 統計學方法使用SPSS 20.0 統計軟件進行分析。計量資料采用均數±標準差表示；計數資料采用例數（百分比）表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗，危險因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。術后連續3 d 的檢驗指標使用重復測量資料方差分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 圍術期檢驗結果B 組患者術前白細胞計數和總膽紅素較高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。術后血小板計數、肌酐和白蛋白與譫妄相關，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.2 Logistic 多因素回歸分析在Logistic 多因素回歸分析中，ICU 停留時間、術前白細胞計數和術前總膽紅素是Stanford A 型主動脈夾層術后譫妄的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表2 兩組患者術前檢驗結果Tab.2 Difference of preoperative test results between the two groups（n=152） ±s

表2 兩組患者術前檢驗結果Tab.2 Difference of preoperative test results between the two groups（n=152） ±s

項目白細胞計數（×109/L）血小板計數（×109/L）血紅蛋白（g/L）C-反應蛋白（mg/L）肌酐（μmol/L）胱抑素C（mg/L）白蛋白（g/L）總膽紅素（μmol/L）丙氨酸轉移酶（IU/L）A 組（n=97）10.1±1.5 135.7±1.8 121.3±1.2 11.4±4.3 85.0±1.6 0.9±1.5 35.3±1.2 13.4±1.7 22.0±2.2 B 組（n=55）11.9±1.4 154.9±1.6 124.8±1.2 12.6±4.9 89.3±1.5 0.9±1.6 37.0±1.2 16.3±1.7 26.7±2.2 P 值0.017 0.174 0.382 0.723 0.549 0.875 0.160 0.035 0.169

表3 兩組患者術后檢驗結果與譫妄的相關性Tab.3 Correlation between postoperative test results and delirium in two groups（n=152） ±s

表3 兩組患者術后檢驗結果與譫妄的相關性Tab.3 Correlation between postoperative test results and delirium in two groups（n=152） ±s

項目白細胞計數（×109/L）P 值0.794血小板計數（×109/L）0.047血紅蛋白（g/L）0.660 C-反應蛋白（mg/L）0.560肌酐（μmol/L）0.045胱抑素C（mg/L）0.881白蛋白（g/L）0.031總膽紅素（μmol/L）0.870丙氨酸轉移酶（IU/L）A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組A 組B 組術后第1 天11.4±1.4 10.8±1.4 82.0±1.7 79.1±1.8 100.7±1.2 94.3±1.2 76.8±2.2 90.4±2.3 130.8±1.7 148.8±1.6 1.1±1.6 1.4±1.6 33.6±1.2 32.8±1.2 29.2±1.7 28.9±1.7 27.6±2.2 25.6±3.1術后第2 天13.5±1.4 13.1±1.4 68.4±1.6 76.3±1.7 96.6±1.2 93.0±1.1 105.9±2.4 106.6±2.0 117.5±1.8 150.8±1.8 1.2±1.6 1.5±1.5 36.3±1.1 36.1±1.2 22.0±1.6 22.1±1.6 36.8±2.6 37.8±3.1術后第3 天12.4±1.4 12.0±1.4 71.8±1.6 77.9±1.7 96.5±1.2 91.9±1.1 87.5±2.1 73.2±2.3 100.6±1.9 129.2±1.8 1.2±1.5 1.4±1.5 36.1±1.2 36.8±1.1 21.1±1.5 20.8±1.5 42.9±2.7 65.0±4.1 0.207

3 討論

本研究中Stanford A 型夾層手術患者的譫妄發生率為36.2%，與其他研究基本相符。經研究檢測［3］，術前體內炎癥因子濃度的高峰出現在急性期，且術前炎癥反應嚴重度為夾層預后的重要因素。本研究結果顯示，術前白細胞計數為POD 的獨立危險因素。因此術前開始減輕炎癥，可能是預防POD、改善預后的重要措施。有研究［4］表明，術前營養不良、肝腎功能受損等均為術后譫妄的高風險因素。在本研究的多因素回歸分析中，術前總膽紅素為夾層患者術后譫妄的獨立危險因素（P＜0.05）。目前認為在血腦屏障受損或通透性改變的情況下，膽紅素能透過血腦屏障，可累及廣泛腦組織。A 型夾層本身引起的全身炎癥反應可能會造成血腦屏障通透性改變，使少量膽紅素進入腦組織產生影響。膽紅素水平的升高可能作為代謝紊亂的表現，成為POD 的一項預測性指標［5］。

表4 Logistic 多因素回歸分析Tab.4 Logistic multivariate regression analysis

POD 主要發生在術后3 d 之內，因此連續收集術后3 d 的化驗指標進行比較，B 組術后腎功能相關指標（尿素、肌酐、胱抑素C）明顯高于A 組，且術后肌酐與POD 相關（P＜0.05），表明急性的腎功能異常與POD 之間的相關性較高。在急性腎損傷模型中［6］，炎癥誘導和細胞因子清除受損都可能導致遠處器官損傷。在腦組織內，促炎趨化因子和（G-CSF）水平增加，皮質和胼胝體中星形膠質細胞內膠質纖維酸性蛋白表達增加，神經元固縮，小膠質細胞增多，引起短期的炎癥反應和腦功能改變。同時術后腎功能不全導致藥物、代謝產物等不易清除，造成電解質紊亂，代謝失衡等影響術后認知功能。臨床試驗［7］證實，在急性腎損傷的患者中，血肌酐的增加與POD 和昏迷密切相關。那么根據結果，可以提出猜想，無論是否存在急性腎損傷，血肌酐的增加都可能和POD相關。

有研究［8］指出，輸注血小板是心外科術后譫妄的獨立危險因素。然而在另一項關于輸血與譫妄的薈萃分析中［9］，猜測輸血為譫妄的危險因素，但最終沒有證明輸血與譫妄之間的發生順序。無論失血還是輸血都會造成術后紅細胞、血紅蛋白、血小板等指標的差異，但在本研究結果中只有血小板和白蛋白指標與譫妄相關，表明其他因素相互作用促進了術后譫妄的發展。血小板和白蛋白是否是病情嚴重程度的指標，或者是否在譫妄的發展中起到真正的病理生理學作用，仍有待于前瞻性研究進行調查。

在主動脈夾層手術過程中，腦灌注方式一直是討論腦保護的重點。逆行性腦灌注（RCP）和順行性腦灌注（ACP）在腦保護方面的優劣，目前仍無定論。動物試驗［10］證明，在ACP 中腦組織血流分布較均勻。動物模型實驗和解剖［11］發現在RCP中僅20%的血流經過腦實質，對大腦的灌注不平衡。但在RCP 中通過眼底鏡評估視網膜血管，表明腦部微循環良好，證明RCP 能提供足夠的腦灌注。最近的臨床研究［12］中，ACP與RCP對腦組織的灌注并不影響預后。RCP 的腦保護優勢在于供氧和排出血管內的栓子，減少代謝產物堆積。ACP 的優勢在于符合正常生理，劣勢也較明顯，操作復雜，易損傷血管、神經，造成栓子脫落。近期的薈萃分析［13］得出結論，ACP在暫時性神經功能障礙方面有較好的結果，在永久性神經功能、腦卒中等方面兩者無明顯差異。本研究的結果與本中心關于腦灌方式對腦保護作用的研究結果相符。分析該結果可能存在醫師的選擇偏倚，當需要進行復雜的主動脈重建時，醫生更傾向于選擇ACP；當出現迷走右鎖骨下動脈、右頸總動脈和右鎖骨下動脈夾層時，醫師更偏向于選擇RCP。此外，目前在歐洲、日本，超過2/3 的中心選擇ACP，國內也普遍使用ACP，因此醫師在選擇灌注方式時會優先考慮ACP。綜上，對于腦灌注方式對神經系統的影響仍有賴于進一步的前瞻性研究。

與譫妄相關的因素較多，除了疾病影響外，與患者本人的性格情緒、藥物、環境、臨床操作等均有相關性［14-16］。在本研究中，收集患者圍術期化驗指標進行分析，得出相關指標的變化與POD 相關，該結果在其他研究中較少提及。本文中涉及的指標為臨床上常見指標，以此基礎需要進一步相關的實驗室指標和動物實驗來探究是否為獨立危險因素，以及具體作用機制。本研究是單中心回顧性研究，觀察期相對較短，樣本量有限，一些風險因素可能未包括在分析中。因此，本研究具有局限性，需要進行大樣本量的多中心前瞻性研究，以進一步闡明POD 的危險因素。

綜上所述，術前白細胞計數、總膽紅素和ICU停留時間是Stanford A 型夾層患者術后譫妄的獨立危險因素，術后血小板計數、肌酐和白蛋白與術后譫妄相關。針對術后譫妄的危險因素，進行適當干預和全面評估，及早預防能改善患者的預后。