維生素K2的生理功能及應用現狀

牟京霞 劉建民（．濟南舜源專利事務所有限公司，山東 濟南50000；．山東惠仕萊生物科技有限公司，山東 濟南50000）

維生素K2是一種脂溶性的維生素，在常溫下是黃色晶體粉末，沒有氣味，維生素K2對光和堿比較敏感，對溫度、濕度及酸相對穩定，具有耐熱性，并且非常易溶于石油醚、正己烷，溶于乙醇，輕微溶于甲醇，不溶于水，熔點在35-70℃。

在鈣和骨骼的代謝過程中，維生素K是必須的物質。在自然界中維生素K2主要存在于原核生物中，具有多種生理藥理功能，具有很高的應用價值，維生素K缺乏將導致低羧化、無活性Gla蛋白質的產生，從而導致出血、骨質疏松及動脈鈣化等多種疾病。

1 維生素K2概述

維生素K(Vitamin K，VK)是一類含有2-甲基-1,4-奈醌環的脂溶性物質的統稱（見圖1）。早在1982年，Bentley等就初步闡明了細菌內維生素K2的生物合成機制，對其合成途徑有了初步認識。維生素K2由蔡醒環和異戊二烯側鏈組成，合成途徑主要包括糖酵解(EMP)途徑、磷酸戊糖(HMP)途徑、甲經戊酸(MVA)途徑、甲奈醌合成(MK)途徑4個部分

圖1 維生素K1和維生素K2的化學結構

2 維生素K2的生理功能及作用機理

自從1975年Pettifor 等首次提出維生素K參與人體骨代謝假說之后的幾十年，有關維生素K，尤其是其中維生素K2生理功能的深入持續研究，發現除了傳統的凝血功能之外，其在維持正常的骨鈣代謝、保護心血管健康、預防肝癌及肝硬化，預防老年癡呆，降低II型糖尿病風險，抗風濕性關節炎，預防靜脈曲張及促進人體皮膚健康等諸多方面具有重要的生理功能，維生素K 缺乏不僅體現在凝血障礙，更容易表現在骨與血管疾病方面。

2.1 凝血功能

維生素K 具有凝血功能已廣為人知。凝血過程中的許多凝血因子的生物合成有賴于維生素K 的存在，如凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、凝血因子Ⅵ（轉變加速因子前體）、凝血因子Ⅸ（凝血酶激酶組分）和凝血因子Ⅹ。4 種凝血因子的功能是防止出血和形成血栓。它們依賴維生素K 將其分子中特異性谷氨酸殘基羧化為γ-羧基谷氨酸（Gla），與鈣結合后，啟動凝血機制，而維生素K正是參與羧化過程必不可少的羧化酶的輔酶。

目前的研究發現，至少有12種維生素K依賴性蛋白質。除上述4個凝血因子外，血漿中還有蛋白質C、S、Z和M 4種，其中蛋白質C的功能是在凝血系統中起抗凝劑的作用，它在一種血管內皮細胞蛋白質血栓形成素存在下，由凝血酶（因子Ⅱa）激活，與蛋白質S形成復合物而活化，是特異性水解活化的蛋白質因子Ⅴ和Ⅶ失活，抑制凝血作用。

2.2 參與骨代謝，維護骨健康

維生素K2通過顯著地促進Ca2+在骨骼上的礦化及抑制骨鈣流失全面調控骨骼代謝過程：

（1）維生素K 增加腸道對鈣的吸收與轉運，抑制尿及糞便鈣的排泄，逆轉去卵巢大鼠的骨鈣流失，顯著促進鈣平衡。

（2）維生素K顯著提高骨礦化率。維生素K是谷氨酸γ-羧化酶的輔酶，將谷氨酸殘基羧化為γ-羧基谷氨酸（骨鈣素），其水平直接決定羧化骨鈣素濃度。骨鈣素是骨鈣化的關鍵因子，與羥磷灰石有特殊親和性，其結合牢固性受羧化程度的影響，只有羧化過的骨鈣素才能與Ca2+結合實現骨的礦化，沒有維生素K，鈣調節將被中斷。

（3）維生素K 顯著抑制骨鈣流失。維生素K 通過抑制COX4 的表達和前列腺素的合成特異性誘導破骨細胞的凋亡，并通過抑制組織蛋白酶K的mRNA表達抑制骨基質的溶解。

2.3 維護心血管健康

維生素K2是人體鈣和骨骼代謝的必需物質，維生素K缺乏將導致鈣代謝紊亂，在病理學上，與鈣代謝相關的常見疾病所累及的組織除骨外，還包括軟骨和動脈血管，有證據表明，在這三類組織中都存在相同的原理和機理來控制鈣的釋放或蓄積，維生素K 缺乏，不僅易誘發骨質疏松、骨關節炎還會導致血管硬化、畸形等心血管疾病。維生素K在人體內除了可以合成骨鈣素（BGP）之外，還可以合成基質γ-羧基谷氨酸蛋白（MGP），MGP 是由軟骨中軟骨細胞和血管系統中的平滑肌細胞產生。研究表明，MGP 對軟骨和血管鈣化具有強烈的抑制作用，在轉基因MGP 不足的大鼠體內，所有動脈表現出明顯鈣化，最終導致胸部或腹部大動脈破裂在第八周前死亡。近年來，大量的流行病學研究及人體臨床試驗已經證實維生素K2（MK-7）對心血管尤其是動脈鈣化防治方面的重要生理功能。

3 維生素K2的應用現狀

根據相關統計數據顯示，十年前，用于治療骨質疏松藥物方面的全球市場份額就達到了萬億美元的標準，而用于治療心血管疾病藥物方面的全球市場份額也有一千多億美元。而這一數字更是逐年上升，到了近幾年，就單美國一個國家的藥物市場，每年用于治療骨質疏松及心血管疾病方面的藥物市場份額就分別達到了幾百億及數千億美元的標準。當前，全球對VK2的需求量仍保持著逐年遞增的趨勢，切每年的增長幅度都在10%左右。其中是以美國、日本、西歐及澳大利亞為主要的消費群體，而其中又是以美國為重中之重，占到了全球消費市場的三層以上。然而，VK2產品的主要生產基地都在日本，占到了全球生產數量的九層左右，其中最具代表的生產企業有日清、帝國和衛材三家。目前，國際市場上的VK2純品的價格在每公斤200萬-400萬元人民幣之間。可以看出VK2的國際市場價格還是很高的，而導致這一問題的原因一方面是因為當前VK2的全球產量還比較偏低，另一方面是因為下游分離純化的成本也相對較高，當前情況下，下游的純化成本已經可以和生產成本相媲美，使得整個生產成本提高了一倍。雖然廣東雙駿生物科技有限公司獲得了維生素K2生產許可，成為了我國唯一的一家可生產維生素K2的企業，填補了國內相關產業的空白。但是，由于受到企業自身生產規模和產品質量的限制，其還遠遠無法滿足國內市場的需求，所以我國的維生素K2都還是主要依靠進口。