中藥外治對癌性疼痛患者血液IL-1β、TNF-α表達的影響

蔡妙國　俞慧君　張艷　邵衛　楊林　劉芳

[摘要] 目的 探討中藥外治對癌性疼痛患者血液IL-1β、TNF-α表達的影響。 方法 選擇2016年10月～2017年10月臺州恩澤醫療中心（集團）下屬兩家醫院（路橋醫院、恩澤醫院）腫瘤內科100例癌性疼痛患者，采用自愿入組原則將患者分為對照組和觀察組，每組50例;對照組給予鹽酸羥考酮緩釋片口服，觀察組在對照組基礎上給予中藥穴位貼敷治療;療程均為2周，比較兩組疼痛評分，并檢測兩組治療前后血液IL-1β、TNF-α濃度變化。 結果 治療前，兩組疼痛評分比較無顯著差異（t=0.23，P>0.05），治療后第1周兩組疼痛評分比較，觀察組顯著低于對照組（t=4.21，P<0.01）;治療后第2周兩組疼痛評分比較，觀察組低于對照組更明顯（t=12.83，P<0.01）;疼痛評分比較，對照組隨著治療時間延長，顯著降低（F=289.08，P<0.01），觀察組隨著治療時間延長，降低更明顯（F=452.05，P<0.01）;治療前，兩組血液IL-1β、TNF-α濃度比較無顯著差異（t=1.22;0.46，P>0.05）;治療第1周血液IL-1β、TNF-α濃度比較，觀察組顯著低于對照組（t=2.57;2.17，P<0.05），治療第2周血液IL-1β、TNF-α濃度比較，觀察組低于對照組更明顯（t=6.17;3.25，P<0.01）。兩組血液IL-1β、TNF-α濃度比較，對照組隨著治療時間延長差異無顯著性（F=1.15;2.15，P>0.05）;觀察組隨著治療時間延長，顯著降低（F=23.06，12.56，P<0.01）。 結論 中藥外治能緩解癌性疼痛，降低癌性疼痛患者血液IL-1β、TNF-α水平。

[關鍵詞] 中藥外治;癌性疼痛;血液;IL-1β;TNF-α

[中圖分類號] R259? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）07-0141-05

Effect of external treatment of traditional Chinese medicine on expression of IL-1β and TNF-α in blood of patients with cancer pain

CAI Miaoguo1? ?YU Huijun2? ?ZHANG Yan3? ?SHAO Wei1? ?YANG Lin1? ?LIU Fang1

1.Department of Oncology， Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center （Group） in Zhejiang Province， Taizhou 318050， China; 2.Department of Pediatrics， Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center（Group） in Zhejiang Province， Taizhou? ?318050， China; 3.Department of Traditional Chinese Medicine， Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center（Group） in Zhejiang Province， Taizhou? ?318050， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of external treatment of traditional Chinese medicine on the expression of IL-1β and TNF-α in blood of patients with cancer pain. Methods From October 2016 to October 2017， 100 cancer pain patients in the oncology department of two hospitals （road and bridge hospital and Enze hospital） affiliated to Taizhou Enze Medical Center（Group） were selected. The patients were divided into control group and observation group according to the principle of voluntary admission， 50 in each group. The control group was given oxycodone hydrochloride sustained-release tablets orally， and the observation group was given traditional Chinese medicine acupoint application on the basis of treatment in the control group. The course of treatment was 2 weeks. The pain scores of the two groups were compared， and the changes of blood IL-1β and TNF-α concentrations before and after treatment were detected. Results Before treatment， there was no significant difference in pain scores between the two groups（t=0.23， P>0.05）. At the first week after treatment， the pain scores of the observation group were significantly lower than those of the control group（t=4.21， P<0.01）. In the second week after treatment， the pain scores of the observation group were significantly lower than those of the control group（t=12.83， P<0.01）. The control group showed a significant decrease in pain score with prolonged treatment time（F=289.08， P<0.01）. In the observation group， the pain score decreased more significantly with the treatment time（F=452.05， P<0.01）. Before treatment， there was no significant difference in blood IL-1β and TNF-α concentrations between the two groups（t=1.22; 0.46， P>0.05）. In the first week of treatment， the blood levels of IL-1β and TNF-α were significantly lower in the observation group than those in the control group（t=2.57; 2.17， P<0.05）. And in the second week of treatment， the blood concentrations of IL-1β and TNF-α were significantly higher in the observation group than those in the control group（t=6.17; 3.25， P<0.01）. The blood levels of IL-1β and TNF-α in the control group were not significantly different with the prolongation of treatment time（F=1.15; 2.15， P>0.05）. The blood levels of IL-1β and TNF-α in the observation group decreased significantly with the prolonged treatment time（F=23.06; 12.56， P<0.01）. Conclusion External treatment of traditional Chinese medicine can alleviate cancer pain and reduce the levels of IL-1β and TNF-α in patients with cancer pain.

[Key words] External treatment of traditional Chinese medicine; Cancer pain; Blood; IL-1β; TNF-α

據不完全統計[1]，癌性疼痛是晚期惡性腫瘤患者的主要癥狀，約75%以上的患者可發生癌性疼痛。近年來，隨著人口老齡化，我國癌癥發病率呈增高趨勢[2]，甚至發病年齡逐漸年輕化[3]。如何緩解癌癥患者疼痛，改善生存質量，成為醫學界的共鳴。癌癥三階梯止痛法[4]是1986世界衛生組織（WHO）推薦的，是指輕度疼痛給予非阿片類（非甾類抗炎藥）加減輔助止痛藥;中度疼痛給予弱阿片類加減非甾類抗炎藥和輔助止痛藥;重度疼痛給予阿片類加減非甾類抗炎藥和輔助止痛藥。臨床研究[5]顯示，癌癥三階梯止痛法可使90%以上的癌癥患者得到緩解。也有研究[6]顯示，采用西藥治療不僅不能很好的控制疼痛，而且會出現如頭暈、嗜睡等毒副反應。近年來，隨著中醫在腫瘤方面廣泛應用，中藥外治逐漸應用于癌性疼痛[7]。魯玲玲等[8]研究證實，中藥硬膏止痛方能有效緩解癌癥疼痛。臨床研究[9]顯示，腫瘤組織中有20%～30%的巨噬細胞能產生腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α）和白細胞介素1β（Interleukin 1 beta，IL-1β）等，這些信息隨后傳輸至中樞神經系統，即感知疼痛[10]。本研究通過檢測癌癥患者中藥外治前后血液IL-1β、TNF-α濃度變化，進一步了解中藥外治對癌性疼痛療效及對血液IL-1β、TNF-α水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月～2017年10月臺州恩澤醫療中心（集團）下屬兩家醫院（路橋醫院、恩澤醫院）腫瘤內科100例癌性疼痛患者，其中男56例，女44例，平均年齡（59.87±8.06）歲，平均病程（2.15±0.87）年。所有患者均符合《癌癥疼痛診療上海專家共識（2017年版）》[11]中制定的癌痛西醫診斷標準。采用患者自愿入組并簽署知情同意書分為對照組與觀察組，各50例，對照組采用鹽酸羥考酮緩釋片治療，觀察組在對照組基礎上給予中藥穴位貼敷治療。兩組性別、年齡、原發病等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

納入標準[12]：①初治癌痛患者，均經影像學、組織病理學及細胞學等檢查確診為癌癥;②癌癥分期為Ⅱ～Ⅲ期;疼痛程度為中度疼痛或數字分級法（NRS）評分4～6分;③醫院倫理委員會通過，且患者及家屬簽署知情同意書;④年齡18～75歲之間，預計生存期≥3個月;⑤近1周內未接受放療或者神經阻斷療法及其他藥物鎮痛治療者。排除標準[13]：①非癌癥相關因素所致疼痛;②合并嚴重全身系統性疾病或嚴重心、肝、腎功能損害者;③對本研究中所有藥物過敏者;④合并意識障礙、精神障礙、聽力障礙、語言溝通障礙或認知功能障礙，無法正常交流者;⑤主動退出本研究或不能配合按規定用藥者。

1.2 方法

1.2.1 血液采集與保存? 所有研究對象均于治療前、治療第1周、第2周清晨空腹抽取靜脈血10 mL，以半徑為15.0 cm的離心機以轉速3000 r/min進行離心15 min，取上清液置-70℃的冰箱低溫保存。

1.2.2 治療? 對照組：鹽酸羥考酮緩釋片（10 mg，中國萌蒂制藥有限公司，國藥準字J20110016）1片/次，每12小時服用1次，療程為2周。

觀察組：鹽酸羥考酮緩釋片（10 mg，中國萌蒂制藥有限公司，國藥準字J20110016）1片/次，每12小時服用1次，療程為2周;中藥穴位貼敷治療，自擬中藥處方：蟾皮10 g、大腹皮12 g、桃仁12 g、大黃10 g、延胡索12 g、莪術15 g、紅花10 g、青皮10 g、乳香9 g、沒藥9 g、水蛭9 g、冰片9 g，將上述中藥成分研為細末，用酒精浸泡1個月以上，取出浸出液，將藥粉調成稠糊狀置于紗布上，在清洗欲敷藥處皮膚之后外敷于疼痛部位，外敷厚度1～2 mm，操作完畢后用無菌敷料覆蓋，每24小時更換1次。療程為2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 疼痛強度分級標準? 疼痛強度采用數字分級法（NRS法）[14]：將一條10 cm長的線段劃分為10等份，從左到右依次標為0～10，其中0代表無痛，10代表最劇烈疼痛，分別于治療前、治療第1周和治療第2周讓患者找出一個最能代表其疼痛程度的數字，作為疼痛評分加以記錄。

1.3.2 血液IL-1β和TNF-α含量檢測? 血液IL-1β和TNF-α含量均采用雙抗體夾心法酶聯免疫吸附實驗（ELISA）檢測，嚴格按照說明書進行，由基源生物科技（上海）有限公司負責操作，血液IL-1β和TNF-α試劑盒（ELISA試劑批號：201616、201654）均購自上海慧穎生物科技有限公司。

1.4 統計學方法

用SPSS17.0統計學軟件進行分析，先進行正態性與方差齊性檢驗，計量資料以（x±s）表示，滿足條件的組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），均數的兩兩比較采用LSD法，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同治療時間血液IL-1β和TNF-α濃度比較

治療前兩組血液IL-1β、TNF-α濃度無顯著差異（t=1.22;0.46，P>0.05）;治療第1周，觀察組血液IL-1β、TNF-α濃度有顯著差異（t=2.57;2.17，P<0.05），治療第2周，兩組血液IL-1β、TNF-α濃度差異更顯著（t=6.17;3.25，P<0.01）。兩組不同治療時間血液IL-1β、TNF-α濃度比較，對照組差異無顯著性（F=1.15;2.15，P>0.05）;觀察組差異有顯著性（F=23.06;12.56，P<0.01），且隨著治療時間延長，血液IL-1β、TNF-α濃度越低。見表2。

2.2 兩組患者不同治療時間疼痛評分比較

兩組治療前后疼痛評分（NRS評分）比較，治療前無顯著差異（t=0.23，P>0.05），治療第1周有顯著差異（t=4.21，P<0.01）;治療第2周更顯著（t=12.83，P<0.01）;不同治療時間疼痛評分（NRS評分）比較，對照組有顯著差異（F=289.08，P<0.01），觀察組有顯著差異（F=452.65，P<0.01）。見表3。

3 討論

流行病學研究[15]顯示，癌癥發病率在多數國家呈明顯上升趨勢，癌性疼痛會對患者的身心健康、社會人際關系及總體生活質量等各方面產生深刻的影響。現代醫學研究[16]認為，由于腫瘤的惡性生長直接壓迫或浸潤周圍神經組織，癌組織的pH值變化、腫瘤疼痛物質的釋放、細胞因子的釋放等使得腫瘤神經周圍環境的變化而引起疼痛。值得注意的是，早期非甾類抗炎藥使用并不能有效緩解癌性疼痛。李鵬濤等[17]研究顯示，細胞因子TNF-α、IL-1β不僅在外周神經系統參與痛覺傳導通路的調節，目前預測細胞因子TNF-α、IL-1β可能參與了傷害性信息的傳遞，發揮調節疼痛的作用。依據疼痛評分給予三階梯藥物治療，有效避免臨床阿片類藥物濫用現象[18]。目前在臨床上已將癌癥三階梯止痛法應用于癌性疼痛的治療，而且癌性疼痛也得到了極大的改善，但隨著在臨床上的廣泛使用，其顯示出的疼痛耐受問題也逐漸引起了臨床醫師的關注。盡管隨著醫學的進步和發展，癌癥的治療手段在不斷地更新，但疼痛仍然是腫瘤患者需要面對的一個普遍問題。中醫學將癌性疼痛稱為癌瘤痛，是指由癌瘤侵犯臟腑經絡，或瘤塊停滯，經絡氣血運行不暢而致機體局部疼痛[19]。中醫學認為，癌癥的病機多為外邪侵襲、情志失節、正氣虧虛、臟腑失調、痰濕內聚、氣機紊亂、瘀血內阻、血運不暢。目前臨床上普遍采用放化療治療晚期癌癥，但長期放化療之后會損傷正氣，出現正虛邪實[20]。中藥外治是將膏藥貼敷于局部腫瘤相應的體表或痛處體表，使藥物從表皮吸收并刺激相應經絡和穴位，調理臟腑陰陽，疏通經絡氣血，從而達到治療的目的[21]。臨床多中心研究顯示[22]，中藥（延胡索、馬錢子、桃仁、紅花、青風藤、丹參、薄荷腦、冰片等）止痛貼聯合嗎啡能緩解中重度癌痛（肝癌、骨轉移癌）。但中醫外用治療癌痛作用機制尚不清楚。

NRS評分主觀而且方便廣泛用于臨床疼痛評分。本研究結果顯示，中藥（蟾皮、大腹皮、桃仁、大黃等）外治可顯著減少癌性疼痛患者NRS評分，且隨著治療時間延長，NRS評分越低，而中藥（蟾皮、大腹皮、桃仁、大黃等）等具有清熱解毒，活血化瘀作用，提示中藥外治可顯著減輕癌性疼痛。中藥外用治療癌性疼痛療效雖然相當可靠，但是機制仍然不清楚，如何利用現代醫學實驗技術深入探討中藥外治癌痛的作用機制至關重要。動物實驗研究顯示[23]，癌癥疼痛外周血趨化因子IL-1β、TNF-α的表達水平明顯提高，而IL-1β、TNF-α等拮抗劑可有效地阻止痛敏反應。本研究發現，癌性疼痛患者外周血液IL-1β、TNF-α水平顯著升高，由此可以認為，癌性疼痛患者外周血液IL-1β、TNF-α參與癌性疼痛的發病過程，而且外周血液IL-1β、TNF-α水平有助于預測患者疼痛程度。中藥外治可顯著減少癌性疼痛患者外周血液IL-1β、TNF-α水平，雖無法確定中藥（蟾皮、大腹皮、桃仁、大黃等）外治緩解癌性疼痛的作用機制，但至少可以確定中藥外治可能與降低血液IL-1β、TNF-α水平有關。而且隨著中藥外治時間延長，血液IL-1β、TNF-α水平顯著下降，而且疼痛程度也進一步減輕，血液IL-1β、TNF-α水平有助于判斷癌性疼痛緩解情況。代麗萍等[24]臨床研究顯示，蟾皮水提取物對結腸癌細胞HCT-8、肺癌細胞A-549生長均有明顯的抑制作用，而且體外研究發現[25]，蟾皮提物也可以誘導癌細胞凋亡，并隨著藥物濃度梯度的增加，凋亡細胞數明顯增加。大腹皮水煎液可減少炎癥而促組織的修復作用[26]，張晶等[27]研究顯示，大黃可減少腫瘤血管形成，促進腫瘤細胞凋亡，抑制小鼠癌細胞的生長。推測蟾皮和大黃等外治可能通過減少腫瘤血管形成從而加速癌細胞凋亡，同時減少痛覺刺激而降低血液IL-1β、TNF-α水平，從而在一定程度上發揮減輕疼痛的作用。以敏等[28]研究顯示，桃仁提取物能顯著降低血黏度，抑制微血栓形成。從這個意義上來看，中藥桃仁外用緩解癌性疼痛可能通過改善局部循環而發揮作用。由此可見，中藥外治治療癌性疼痛通過多種中藥綜合作用，蟾皮和大黃促進癌細胞凋亡，大腹皮減輕局部炎癥，桃仁改善局部循環，諸藥各司其職共同作用，從而減少局部痛覺刺激而降低細胞因子IL-1β、TNF-α水平釋放。本研究相對病例較少，這種現象是否真實，或者僅僅是一個巧合，還需要更多的資料來進一步的研究。

綜上所述，中藥（蟾皮、大腹皮、桃仁、大黃等）外治癌性疼痛短期療效肯定，細胞因子IL-1β和TNF-α參與癌性疼痛發病機理。中藥外治癌性疼痛可能通過諸中藥綜合作用，促進局部癌細胞凋亡，減輕局部炎癥，同時改善局部循環，從而降低血液IL-1β、TNF-α水平，減少痛覺信息的傳遞，達到減輕疼痛的治療效果。盡管沒有更多的資料進行有效的統計學分析和進一步的研究，但中藥外治對癌性疼痛在理論上是合理的。在癌性疼痛治療過程中，中藥外治仍不失為可以考慮的一種治療方法。

[參考文獻]

[1] 華紅偉，姜峰，程志軍，等. 癌性疼痛多學科診療模式對晚期腫瘤患者姑息治療的影響及思考[J]. 中國醫學倫理學，2016，29（5）：804-806.

[2] 丁賢彬，呂曉燕. 2006-2014年重慶市甲狀腺癌發病率及趨勢變化[J]. 中國慢性病預防與控制，2016，24（5）：321-324.

[3] 謝珊艷，任鵬. 宮頸癌發病年輕化的趨勢分析與相應對策[J]. 中醫藥管理雜志，2018，26（5）： 10-12.

[4] 茍蘭瓊. 三階梯鎮痛原則在癌癥減痛藥物治療中的應用研究[J]. 實用癌癥雜志，2015，30（11）： 1744-1746.

[5] 胡蘭蘭，吳潔，孔飛飛. 2014-2016年某院中心藥房麻醉藥品使用情況的調查與分析[J]. 中國醫院藥學雜志，2018，38（11）：1231-1235.

[6] 楊建剛，陳繼正，錢仲，等. 中西醫結合治療老年腫瘤化療患者消化道毒副反應的療效觀察[J]. 現代腫瘤醫學，2018，26（1）：94-98.

[7] 張天博，張培彤. 癌痛中醫外治法研究進展[J]. 長春中醫藥大學學報，2016，32（2）：430-433.

[8] 魯玲玲，孫亞波，馬亞麗，等. 中藥硬膏止痛方治療癌癥輕、中度疼痛80例觀察[J]. 中醫臨床研究，2014，6（29）：70-71.

[9] 申維璽，孫燕，張叔人. 肺癌細胞IL-1β、IL-6、TNFα、IFN-γ與肺癌陰虛證相關的免疫組化研究[J]. 中國中醫基礎醫學雜志，2000，（12）：28-31.

[10] 游恩麗，周于然，余守洋，等. 氯胺酮鞘內給藥對神經病理性痛大鼠脊髓背角小膠質細胞活化、TNF-α和IL-1β產生的影響[J]. 神經解剖學雜志，2017，33（4）： 459-463.

[11] 胡夕春，王杰軍，常建華，等. 癌癥疼痛診療上海專家共識（2017年版）[J]. 中國癌癥雜志，2017，27（4）：312-320.

[12] 華宇，鐘寧，王海琴，等. 蟾烏凝膠膏穴位貼敷配合五音療法緩解癌性疼痛的臨床研究[J]. 上海針灸雜志，2015，34（11）：1053-1055.

[13] 余慧青，馮道春，田玲，等. 硬膜外注射與鞘內注射嗎啡治療老年晚期癌癥重度癌性疼痛的臨床療效及對生活質量評分的影響[J]. 中國老年學志，2017，37（24）：6122-6125.

[14] 李春蕊，張雯，樊碧發. 數字評分法（NRS）與口述評分法（VRS）在老年慢性疼痛患者中的比較[J]. 中國疼痛醫學雜志，2016，22（9）：683-686.

[15] 劉紅，蔣遠靜，劉水霞. 癌痛規范化治療提高中重度癌痛患者生活質量的臨床及護理分析[J]. 第三軍醫大學學報，2018，40（10）：934-938.

[16] 顏芳，黃成成，路富民，等. 癌痛的分子機理研究進展[J].生物技術通訊，2016，27（5）：711-715.

[17] 李鵬濤，肖智. 癌性疼痛相關離子通道的研究進展[J]. 醫學研究生學報，2018，31（7）：756-761.

[18] 鄭儒君，陳林，李俊英. 我國腫瘤疼痛病人心理治療聯合WHO三階梯藥物療法效果的系統評價[J]. 循證護理，2015，1（1）：7-11.

[19] 曉芬. 周維順中醫辨證治療癌痛經驗[J]. 中醫藥臨床雜志，2014，26（10）：1002-1003.

[20] 程堯，奚勝艷，王彥暉，等. 癌性疼痛的中醫再認識及臨證用藥規律探析[J]. 中華中醫藥雜志，2015，30（11）：3960-3964.

[21] 陳皎皎，胡陵靜，彭爽，等. 中藥內服聯合中醫綜合外治療法在癌性疼痛中的應用[J]. 中國中醫急癥，2018， 27（7）：1219-1221.

[22] 喻明，王華偉，王文萍，等. 中藥止痛貼聯合嗎啡治療中重度癌痛的多中心臨床研究[J].中國新藥與臨床雜志，2015，34（8）：617-621.

[23] 王麗婭，高坡，周曄. 趨化因子CCL2對骨癌痛大鼠痛行為的影響及其外周機制[J]. 上海交通大學學報（醫學版），2019，39（5）：463-468.

[24] 代麗萍，高慧敏，王智民，等. 蟾皮化學成分的分離與結構鑒定[J]. 藥學學報，2007，42（8）：858-861.

[25] 羅建江，李向林. 干蟾皮醇提物對A549和NCI-H460肺癌細胞活性的影響[J]. 上海中醫藥大學學報，2016，30（4）：57-60.

[26] 廖煥蘭，陳富，羅福東，等. 大腹皮水煎劑對結腸術后腸吻合組織的修復作用[J]. 臨床醫學工程，2015，22（1）：20-22.

[27] 張晶，胡澤成，陳忠東. 大黃素抑制小鼠移植宮頸癌生長及其機制[J]. 細胞與分子免疫學雜志，2015，31（3）：350-354.

[28] 以敏，徐君毅，郝二偉，等. 桃仁提取物抗血瘀證大鼠血栓形成的機制[J]. 中國實驗方劑學雜志，2016，22（1）：125-128.

（收稿日期：2019-07-16）