2型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)病機制

楊敏 湯云昭 倪長林

摘要：2型糖尿病是常見的一種內分泌代謝疾病，是心肌梗死、卒中等各種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要危險因素。探討2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)病機制對預防和治療2型糖尿病患者心血管疾病具有重要的指導作用，目前關于該病的發(fā)病機制尚不完全清楚。研究顯示，高血糖、高胰島素血癥、血管內皮功能受損、炎癥反應、脂肪細胞因子、動脈粥樣硬化血脂異常等因素均可能參與糖尿病心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，本文就2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)病機制相關研究進行綜述。

關鍵詞：2型糖尿病;心血管疾病;發(fā)病機制

中圖分類號：R587.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.06.017

文章編號：1006-1959（2020）06-0056-03

Abstract：Type 2 diabetes is a common endocrine and metabolic disease and a major risk factor for the development of various cardiovascular diseases such as myocardial infarction and stroke. To explore the pathogenesis of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes has an important guiding role in the prevention and treatment of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. At present， the pathogenesis of this disease is not completely clear. Studies show that factors such as hyperglycemia， hyperinsulinemia， impaired vascular endothelial function， inflammatory response， adipocytokines， and atherosclerotic dyslipidemia may be involved in the development of cardiovascular disease in diabetes; this article reviews the research on the pathogenesis of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes.

Key words：Type 2 diabetes;Cardiovascular disease;Pathogenesis

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes）主要發(fā)生原因是胰島素分泌不足及胰島素抵抗，其疾病特征為高血糖。隨著病程的進展，長期高血糖會損害其他器官和組織，進一步誘發(fā)一系列的并發(fā)癥，嚴重影響患者的身體健康。研究顯示[1]，心臟、血管是2型糖尿病的主要靶器官，其中有65%的2型糖尿病患者死于心血管疾病。2型糖尿病與心血管疾病的發(fā)生具有密切的關系，一旦發(fā)生心血管疾病后會對心臟、血管造成持續(xù)性損害，嚴重影響患者預后。分析該病的發(fā)生機制并實施有效指導，有助于預防2型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生。本文現對近年來2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)病機制相關的研究綜述如下。

1 2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)病機制

1.1高血糖 ?2型糖尿病患者持續(xù)高血糖會造成嚴重不良反應[2]。劉建等[3]研究顯示，高血糖持續(xù)時間較長會對機體細胞功能產生不可逆轉性損傷，發(fā)生細胞毒性釋放、心血功能受損、細胞質增生及血管動脈粥樣硬化。有研究顯示[4]，高血糖是誘發(fā)冠心病等心血管疾病的危險因素，高血糖相關糖化終產物屬于毒素，會與受體相互作用于內皮細胞，從而激活炎癥反應，進一步促進炎癥的產生與發(fā)展。此外，糖化終產物還會影響氧化反應，增加糖化終產物的蓄積，心血管疾病的發(fā)生風險也隨之增加[5]。由此可見，在心血管疾病中高血糖相關糖化終產物發(fā)揮重要的作用。

1.2高胰島素血癥 ?胰島素抵抗是2型糖尿病的主要特點之一，有研究顯示[7]，高胰島素血癥是誘發(fā)心血管疾病的危險因素，胰島素可擴張血管，胰島素抵抗可減弱擴張血管作用，影響整個脈管系統功能，最終導致內皮細胞功能發(fā)生障礙。臨床治療主要通過應用降血糖藥物改善患者胰島素水平[6]。由此可見，胰島素抵抗發(fā)生的同時心血管疾病發(fā)生風險也隨之增大。

1.3血管內皮功能受損 ?研究表明，血管內皮細胞功能障礙主要表現為血管舒張功能受損、拮抗血栓形成和抑制平滑肌細胞增殖作用的降低，從而造成動脈粥樣硬化。血管內皮功能受損是動脈粥樣硬化疾病的主要發(fā)病機制，并且與胰島素抵抗也存在一定的關系。2型糖尿病患者通常存在脂質代謝紊亂，其殘粒脂蛋白可誘導單核細胞與血管內皮細胞的黏附。有研究顯示[8]，腿部骨骼肌在胰島素作用下會增加對葡萄糖利用率和血流量，并且胰島素產生的刺激作用存在劑量依賴性。血管內皮細胞的NO生成機制與骨骼肌中促進葡萄糖攝取的機制相似，即NO所引起的血流量增加，在胰島素刺激導致骨骼肌葡萄攝取量增加，所產生的NO水平不足以導致血管擴張[9]。Shc /Ras /絲裂原活化蛋白激酶通路是一個特殊的非代謝的胰島素信號轉導通路，可以調節(jié)血管收縮劑內皮素的分泌，而內皮素是目前最強的血管收縮劑。同時AMP通路也可調節(jié)血管細胞黏附分子的分泌、生長和有絲分裂[10]。胰島素抵抗的特征在于特定因子包括白細胞介素-1、白細胞介素-6 及C反應蛋白等[11]介導的磷脂酰肌醇3-激酶依賴的信號通路出現功能損害，而磷脂酰肌醇3-激酶信號通-路功能障礙在血管內皮細胞可導致NO產生和葡萄糖攝取失衡、胰島素抵抗和內皮功能障礙。高血糖、水腫均會抑制NO產生，加之胰島素抗脂解作用下降，導致非酯化脂肪酸水平升高也增加了活性氧自由基的生成，而后者又導致NO的合成減少[12]，因此增加內皮素的生成。此外，2型糖尿病還可能引起NO介導血管異常所致的血管平滑肌細胞功能受損。

1.4炎癥反應 ?炎癥反應參與2型糖尿病發(fā)病機制，與胰島素抵抗形成相關。炎癥程度與胰島素信號轉導過程密切相關，兩者均會造成內皮細胞功能障礙和胰島素抵抗。同時還會誘發(fā)心血管并發(fā)癥發(fā)生。脂肪是一個相對活躍的內分泌和旁分泌器官，會釋放大量細胞因子、生物活性介質，如脂聯素、瘦素、白細胞介素-6等，而大量炎癥因子的產生又會影響胰島素抵抗、炎癥反應以及動脈粥樣硬化。研究顯示[13]，2型糖尿病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素，高敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6、白細胞介素-18、白細胞介素-6受體拮抗劑和黏附分子水平升高，提示2型糖尿病冠狀動脈粥樣硬化群體存在輕度炎癥反應和血管皮功能障礙風險增高。2型糖尿病患者發(fā)生輕度炎癥反應會影響胰島素信號轉錄，出現胰島素抵抗及內皮細胞功能受損，同時炎癥反應也會增加動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。李萌等[14]研究顯示，2型糖尿病動脈粥樣硬化患者斑塊周圍巨噬細胞比單純動脈粥樣硬化患者聚集更明顯，且動脈不良時間發(fā)生率更大。由此可見，炎癥反應可能會造成微血管發(fā)生病變，從而降低患者自身免疫力，進一步增加心血管疾病發(fā)生風險。

1.5脂肪細胞因子 ?2型糖尿病患者存在胰島素相對不足，脂代謝功能異常，隨著血脂水平升高，脂肪細胞因子水平隨之發(fā)生相應變化，脂肪酯解加速，心肌中過多儲存的甘油三酯水解后組織中游離脂肪酸（FFA）也升高，此過程中氧耗增加，其代謝的毒性中間產物可引起嚴重的細胞形態(tài)學改變。另有研究顯示，腫瘤壞死因子-α、內脂素、瘦素等脂肪細胞因子與胰島素抵抗密切相關。脂聯素在脂肪細胞中大量存在，具有降糖、抗動脈粥樣硬化、抗炎的作用。肥胖者脂聯素水平相對較低，為內臟脂肪腫瘤壞死因子α分泌增加引起的是因為高脂聯素水平與胰島素敏感性呈正相關。故在各脂肪細胞因子共同影響作用下，心血管疾病發(fā)生風險會增加。

1.6動脈粥樣硬化血脂異常 ?胰島素抵抗和2型糖尿病均與脂質、蛋白質一些變化相關。有研究采用正常血糖高胰島素鉗夾技術檢測不同程度糖尿量患者胰島素抵抗水平，與胰島素敏感者進行比較，結果顯示胰島素抵抗個體三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇水平升高，高密度脂蛋白水平降低[16]，同時空腹與餐后兩種情況下富含三酰甘油的脂蛋白水平高于2型糖尿病患者。由此表明，2型糖尿病患者血脂異常可能體現在高密度脂蛋白膽固醇水平較低，而該狀態(tài)與總的極低密度脂蛋白、三酰甘油水平較高有關。脂質代謝的缺點是肝臟過度生成極低密度脂蛋白顆粒，尤其是極低密度脂蛋白。過量的脂蛋白顆粒會引起一系列的脂蛋白變動，造成殘余顆粒、小而密的低密度脂蛋白水平升高、高密度脂蛋白膽固醇水平下降，從而進一步增加動脈粥樣硬化發(fā)生風險[17]。此外，2型糖尿病患者還存在組成異常粒子數減少、顆粒組成變化等情況。載脂蛋白水平增加，其顆粒數量隨之增加，可能是造成動脈粥樣硬化的主要機制之一[18]。高密度脂蛋白、載脂蛋白水平增加，會加重血管壁中膽固醇的沉積，增加動脈粥樣硬化的發(fā)生風險。

1.7血栓和纖溶 ?高血糖和糖基化會形成高凝狀態(tài)，糖基化會抵抗纖維蛋白溶解。2型糖尿病和胰島素抵抗與血栓發(fā)生風險均密切相關，并且與高濃度的纖溶抑制物PAI-1 所致的纖溶抑制作用相關。處于胰島素抵抗狀態(tài)下，內皮細胞功能障礙，抑制NO的生成和前列腺環(huán)素的合成，提高血小板聚集率。研究顯示[19]，高水平的PAI-1是獨立肥胖、血糖控制差之外的與胰島素抵抗和2型糖尿病相關的危險因素。在高血糖狀態(tài)下，血液黏稠度增加，細胞聚集性增強，微血栓和纖溶形成，隨著腎臟缺血、缺氧，微血管受損，通透性增強，血裝蛋白滲漏增多，進一步引起血脂異常，從而發(fā)生心血管疾病獨立危險因素。

1.8血管平滑肌細胞功能異常 ?在動脈粥樣硬化斑塊中，血管平滑肌是主要成分，處于合成狀態(tài)，且具有增殖、分裂作用。同時可遷移至內膜下進行增生。楊雪[20]的研究發(fā)現，糖基化種膜產物與受體結合會激活血管平滑肌細胞基因表達，進一步促進其分裂、增殖。血管平滑肌細胞的遷移和增殖是動脈粥樣硬化發(fā)展的重要事件，其功能異常是動脈粥樣硬化的風險因素。而2型糖尿病患者的內皮功能紊亂廣泛存在于全身血管，也存在于腎臟的微小血管，從而造成血管平滑肌細胞功能異常，增加2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)生風險。

1.9免疫復合物的形成 ?Banerjee PS等[21]的研究發(fā)現，冠心病患者存在脂蛋白自身抗體和包含脂肪蛋白的免疫復合物，同時氧化的LDL自身抗體滴度與頸動脈粥樣硬化形成速率呈正相關（P<0.05）。脂蛋白糖基化后發(fā)生結構改變，形成免疫原性，嚴重糖基化情況下，血管壁上的LDL作為潛在的抗原可形成原位免疫復合物。LDL可與動脈壁的黏多糖結合產生不溶性沉淀物，并與其他脂質等成分一起剌激纖維組織增生，共同形成粥樣斑塊，增加心血管疾病發(fā)生率。而采用聚乙二醇清除免疫復合物，清除后的血漿對相同的細胞不產生脂質沉積，表 明包含LDL的免疫復合物會加速動脈粥樣硬化 ?的形成。同時免疫復合物會通過激活補體活化徑路，刺激其釋放生長因子、細胞因子、調節(jié)因子以及其他功能加速動脈壁破壞的復合物形成。與此同時頭蓋骨免疫復合物受體又繼發(fā)性引起LDL免疫復合物增加，從而形成惡性循環(huán)，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2總結

糖尿病患者發(fā)生心血管疾病與高血糖、高胰島素血癥、脂肪細胞因子、血管內皮功能受損、炎癥反應等密切相關，明確心血管疾病發(fā)生相關機制，并給予有效措施進行預防和干預治療，有助于降低心血管疾病發(fā)生。2型糖尿病心血管疾病以氧化應激和炎癥為基礎，其并發(fā)癥的發(fā)病路徑相互交叉，具有相同的機制作用，與心血管疾病發(fā)生風險關系密切。但此類患者糖化血紅蛋白水平與其發(fā)生死亡風險的關系、輕中度低血糖對2型糖尿病患者發(fā)生非致命性心血管疾病的影響機制及2型糖尿病患者發(fā)生低血糖對炎性反應、氧化應激的影響作用等仍有待進一步研究。

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收稿日期：2019-11-22;修回日期：2019-12-05

編輯/宋偉