抗病毒特效藥，“遠水難解近渴”

丁虹，武漢大學藥學院教授，武漢市科技委員會顧問專家。武漢市藥理學會常務理事，非臨床藥物研究中心副主任。湖北省婦聯(lián)常委。研究方向主要涉及病毒疫苗、腫瘤疫苗的研究;脂質體新制劑的研究;藥物、異物代謝的研究等。

對話嘉賓：武漢大學藥學院教授丁虹

長久以來，人類與傳染病進行著不懈的斗爭。從麻風病、結核病、流感等常規(guī)疾病，到當下的新型冠狀病毒肺炎，科學家們致力于開發(fā)針對它們的特效藥，而社會公眾也期盼著特效藥的面世早日結束疫情。但是，藥物研發(fā)總是面臨天然挑戰(zhàn)，特別是針對突發(fā)傳染病在短期內(nèi)發(fā)現(xiàn)特效藥，難度極大。

問：作為一種新發(fā)傳染病，新冠肺炎嚴重威脅著人們的生命健康，大家都期盼著有特效藥能盡快面世。目前來看，傳染病的治療藥物主要有哪些類型？

答：引發(fā)傳染病的常見病原體，包括細菌、真菌、支原體、衣原體、軍團菌、寄生蟲等，都具有傳染性。近20年來，由于公共衛(wèi)生水平的提高及疫苗的研制成功，各種傳染病的發(fā)病率降低了很多。

比如麻風病，在我國基本接近消失。由于疫苗的出現(xiàn)，天花成為目前世界上唯一被消滅的傳染病。經(jīng)過50多年的努力，血吸蟲病也得到了有效控制。近來大家都格外關注新冠肺炎，它其實是社區(qū)獲得性肺炎的一種。社區(qū)獲得性肺炎的病原主要涉及細菌、支原體、衣原體和病毒4大類，其發(fā)生率依病原體不同一般在30%～65%。

治療方面，目前主要是根據(jù)不同的病原體，選擇不同的藥物治療：金黃色葡萄球菌肺炎，主要采用青霉素類和頭孢類藥物，出現(xiàn)耐藥后可選用萬古霉素、利福平、夫西地酸（褐霉素）及磷霉素等。銅綠假單胞菌所致社區(qū)獲得性肺炎，可應用第三代頭孢菌素，如頭孢哌酮、頭孢他啶（頭孢噻甲羧峙），或應用氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物。肺炎克雷白桿菌所致社區(qū)獲得性肺炎，盡管占比不大，亦應給予重視，盡早選用有效抗生素，如羧芐西林、哌拉西林、阿米卡星、頭孢他啶（頭孢噻甲羧肟、復達欣）靜脈點滴。

問：也就是說，對于新冠肺炎這樣的新發(fā)傳染病，尚無特效藥，但常規(guī)的一些傳染病，都是有藥可治的？

答：對于大部分傳染病，我們是有藥物治療的。只是由于長期應用，病原體會產(chǎn)生耐藥性，比如“超級細菌”的出現(xiàn)，導致當前的常規(guī)藥物無效。這就需要我們不斷開發(fā)新的藥物，同時也提示大家，不能濫用抗生素。因為人類研發(fā)新藥的速度，可能跟不上細菌產(chǎn)生耐藥的速度。

即便是對于慢性病毒性傳染病，隨著人類對病毒的認識不斷加深和新藥的不斷出現(xiàn)，治療的有效率也越來越高。比如艾滋病，隨著新藥的出現(xiàn)，雞尾酒療法的日漸成熟，它也不再是一個兇險的傳染病，很多患者可以帶病毒長期生存。比如乙肝、丙肝、皰疹病毒等傳染病，目前也都有常規(guī)藥物對抗，以及相應的疫苗進行預防。

大家都比較關注的流感，也有藥物用來改善癥狀、縮短病程，像阿比多爾、奧司他韋，同時也有流感疫苗。由于病毒具有變異性，疫苗的防御率通常只有60%左右。

問：細菌和病毒是常見的病原體微生物。我們知道，科學家針對細菌開發(fā)出了多種抗生素，而強有力的對付病毒的武器依然很少。為什么會這樣？

答：抗病毒藥物研發(fā)歷史較短，由于病毒沒有完整的細胞結構，它需要寄生在我們?nèi)梭w細胞內(nèi)才能繁殖，所以很多藥物在體外可以殺死病毒，但用于人體后，由于很難區(qū)分是病毒還是人體自身的遺傳信息，藥物表現(xiàn)出毒性很大，無法用于治療。這是抗病毒藥物研發(fā)困難的重要原因之一。

細菌有獨立的細胞結構，比較容易針對細菌細胞開發(fā)出抗生素。而病毒沒有自己的細胞結構和代謝系統(tǒng)，必須寄生在宿主細胞內(nèi)復制增殖，因此很難找到只針對病毒靶點而不影響宿主細胞正常功能的化合物。

而且，細菌有較多共性，廣譜抗生素可對多種細菌發(fā)揮顯著的抑制效果。而病毒種類多、差異大，每種病毒的復制增殖情況不一樣，通常需要針對特定病毒開發(fā)藥物，才能精確抑制病毒復制，因此有效的廣譜抗病毒藥物十分稀少。

問：新冠肺炎發(fā)生后，很多研究機構和制藥企業(yè)都在竭力尋找治療的特效藥，吉利德的瑞德西韋一度讓人充滿期待，還有其他多種藥物被曝有效。原本研制用來對付其他病種的藥物，可能會對新冠肺炎這種新發(fā)傳染病有效嗎？

答：任何一種病原體都有其特異性，因此抗一種病原體的藥物，絕大多數(shù)無法對抗另一種病原體。一個新的病原體出現(xiàn)時，比如此次的新冠病毒，可能常規(guī)藥物無效，而新藥研發(fā)需要時間。

事實已經(jīng)證明，經(jīng)過初步的臨床試驗，大部分抗其他病毒的藥物用于抗新冠病毒，比如阿比多爾、奧司他韋、克立芝等，效果并不是很理想。所謂“有效”，多是在體外細胞實驗層面觀察到的效果，并未被人體臨床試驗驗證，有的連基本安全性都無法保證，過度宣傳可能會誤導公眾。

面對這一現(xiàn)狀，我們通常對新發(fā)傳染病患者采用支持療法，保證機體的重要臟器不被病原體釋放的有害物質損傷，保證正常的生理功能。也就是說，把對抗病原體的工作，交給機體的免疫力。人體免疫力是緊急狀態(tài)下最佳的廣譜抗病原體藥物。然后等待時機，通過深入研究病原體的生物特性，尋找有效的治療藥物。

問：血漿療法，一度引起社會的廣泛關注。這種治療方式在傳染病流行史上是有傳統(tǒng)的嗎？可以作為藥物研發(fā)出來之前的替代藥物嗎？這一做法又有什么風險？

答：血漿療法的原理是利用康復者血漿中針對新冠病毒的特異性抗體，迅速識別并捕捉病毒，激活體內(nèi)的補體系統(tǒng)，以清除病毒。血漿療法是人類防治傳染病的重要方法，特別是在既沒有疫苗又沒有特效藥的病毒性疾病流行時使用，包括猩紅熱、黃熱病、禽流感等流行期間。

血漿療法可給病人“賦能”，但絕不是說用了血漿治療，其他治療就不重要了。

重癥病人在輸入血漿后，可以促進病毒核酸檢測轉陰，但這只是治療的一部分，不會立竿見影。在沒有疫苗的情況下，血漿是治療新冠肺炎的一個可選擇手段，但屬于“小眾”治療方法。一是，目前新冠肺炎治愈者數(shù)量遠小于患病者，而且并不是每個治愈者的血漿都可以使用，因此可用血漿數(shù)量非常有限。二是由于免疫系統(tǒng)的復雜性，輸入別人的血漿存在一系列不確定的因素，可能會加劇處于病程后期病人的機體損傷。

目前看，血漿治療主要對重癥病人有效果，對垂危病人效果非常有限。在沒有更好的治療手段的情況下，借用康復者血漿可以說是最后一道防線，“是沒有辦法的辦法”。

問：藥物研究的滯后和抗病毒特效藥的缺乏等，加重了社會對新發(fā)傳染病的恐慌情緒。隨著社會的發(fā)展，彌補這個短板有沒有一些進展？有哪些可期待的前瞻性研究？

答：抗病毒藥物的研發(fā)是全世界共同努力的目標，但藥物研發(fā)要遵守科學程序。一種藥物在真正應用于患者之前，需要經(jīng)歷從臨床前研究到Ⅲ期臨床試驗的漫長歷程，平均耗時10年以上。面對突發(fā)疫情，研發(fā)新藥常常是“遠水救不了近渴”。

尋找抗病毒特效藥，我們可以在基礎研究上多下工夫，包括病理解剖和免疫學機制研究等。新冠病毒感染人體后產(chǎn)生細胞因子風暴的原因、抗體的產(chǎn)生及其效應、病毒的清除過程等都是值得關注的問題。抗病毒藥物研究需要病毒學、藥物學等多學科通力合作，還需要耐心、時間和運氣，不是有愿望、有政策，就可以研發(fā)成功的。

（編輯 余運西）