諾貝爾生理學或醫學獎的實用價值

張田勘

治療貧血和腫瘤

概括地講，三位科學家發現了低氧誘導因子（Hypoxia-inducible factors，HIF），具體為HIF-1，并且知道HIF-1的水平受氧氣含量影響，在高氧狀態下，HIF-1被修飾，從而降解;在低氧狀態下，HIF-1不被修飾，不會降解。

HIF-1如同一個開關，它的降解與不降解有不同的結果。在低氧條件下不降解的HIF-1能通過轉錄調節引起一些低氧相關基因表達（基因表達是指基因指導下的蛋白質合成過程），典型的就是促紅細胞生成素（EPO）基因表達，使得促紅素生成增加，從而誘導血管內皮細胞生成因子（VEGF）增加，再促進血管生成和紅細胞生成。

正是在這個機理上，本次發現有很多實用價值和潛在的意義。例如治療疾病，目前在治療貧血和腫瘤方面已經獲得重大進展并進入實用階段。

貧血是一種既普通又嚴重的疾病，是指人體外周紅細胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見疾病，通常以血紅蛋白（Hb）的濃度來判斷。中國的標準是，在海平面地區，成年男性Hb<120g/L、成年女性（非妊娠）Hb<110g/L、孕婦Hb<100g/L就屬于貧血。

貧血當然有多種原因和類型，但是，無論哪一種類型，都可以利用低氧誘導因子來增加促紅細胞生成素并產生較多的紅細胞來糾正貧血或改善貧血狀況。

在供氧量不足的情況下，低氧誘導因子可以誘導促紅細胞生成素進而促進骨髓造血系統增加紅細胞的分化和生成。促紅細胞生成素則可以通過生物工程獲得，并制成藥物來治療貧血。

口服藥物羅沙司他（Roxadustat，代號FG-4592）膠囊是美國一家制藥公司琺博進公司（FibroGen）研發的藥物，已經在中國上市，也是全球首個小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF- PHI）類治療腎性貧血的藥物。這個藥物就是利用低氧誘導因子的功能，促進了紅細胞生成素的生成。

羅沙司他通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，尤其是提高HIF的水平以誘導機體產生促紅細胞生成素，進而產生較多的紅細胞，達到糾正貧血的目的。當然，這個藥物主要是治療慢性腎臟病引起的貧血。

然而，基于低氧誘導因子研發的治療貧血的藥物并非只是對原發性和其他類型的貧血有作用，而是可以與癌癥治療聯系起來，讓癌癥患者獲益。因為，癌癥患者都會接受化療，但是很多化療藥物會抑制骨髓紅細胞的生成。臨床觀察發現，30%-90%接受骨髓抑制化療的患者會出現貧血，稱為化療誘導性貧血（CIA）。

可以說，CIA是癌癥治療的一種嚴重但又是無聲的副作用，由于有隱匿性，癌癥患者在接受化療后最容易出現疲勞，這是貧血的表現形式之一，而且時間一長，還會使患者出現認知功能障礙、呼吸困難和抑郁。這些癥狀都會導致生活質量下降，因此一些患者選擇停止或延遲化療，從而延誤癌癥的治療。

如果羅沙司他和未來的其他基于HIF的藥物能夠防治化療誘導性貧血，就可讓癌癥患者更為舒適地接受化療治療。而且，隨著未來對低氧誘導因子機制的深入認識，將會研發出更多的治療多種類型貧血的藥物。

另一方面，通過低氧誘導因子的作用，可以研制很多治療腫瘤的藥物，而且在這一領域已經有了更多的成果和實用藥物。

抑制癌細胞生長

瘋狂生長的腫瘤就是癌癥，失去控制的腫瘤細胞會形成細胞團，細胞團的內部是缺氧的，不過，低氧誘導因子可以啟動應對缺氧的環境，也就是誘導血管內皮細胞生成因子（VEGF）增加，再促進血管生成。生成的毛細血管能進入腫瘤內部，也就給癌細胞提供了養料，使得癌癥能發展和惡化，甚至迅速奪去病人的生命。因此，如果能夠阻斷HIF的功能，不讓新生的毛細血管生成和進入腫瘤細胞團，后者就會因為缺少營養而餓死和壞死。

根據這個機理，現在主要是針對血管內皮細胞生成因子（VEGF）和血管內皮細胞生長因子受體（VEGF-VEGFRs）來研制藥物，而且已經有很多藥物上市，主要有兩類藥物。一類是單克隆抗體，另一類是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑。

單克隆抗體藥物有貝伐珠單抗（Bevacizumab），這是較早的藥物，于2004年2月26日獲得美國食品與藥物管理局批準，2005年1月12日獲得歐洲藥品管理局批準， 2010年2月26日獲得中國食品藥品管理局批準上市（國內名為安維汀）。

貝伐珠單抗是一種人源化的人免疫球蛋白G1（IgG1）型單克隆抗體，能夠抑制腫瘤血管生成。臨床治療表明，這種藥物可以治療轉移性結直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉移性乳腺癌和惡性膠質瘤。

雷莫盧單抗（Ramucirumab）也是一種人源IgG1單克隆抗體，2014年4月21日獲得美國食品藥品管理局批準，2014年12月19日獲得歐洲藥品管理局批準。雷莫盧單抗可以阻止血管內皮細胞的增殖和遷移，也就能抑制新血管的形成和供給癌細胞養料，以治療癌癥。這個藥物適用于治療晚期胃癌或胃食管接合部腺癌、轉移性非小細胞肺癌和結直腸癌等。

當然，針對VEGFRs和VEGF的藥物并非對所有癌癥都有效，因為還有一些生長因子也能促進血管的生成，當VEGF被抑制的時候，其他幾個生長因子的數量會增加。因此，針對VEGFRs和VEGF的藥物研發還有很大的空間。從理論上看，如果以HIF為靶點，HIF調控下游的所有生長因子都會被抑制。因此HIF的應用范圍更廣，研發的藥物會更多，療效會更好。不過，這需要未來的研究驗證。

另一方面，今天研究人員發現低氧誘導因子有多種類型，人體中共有3種HIF-α，分別為HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，兩種HIF-β，分別為HIF-1β和HIF-2β，它們采用不同組合可形成多種異源二聚體，從而使低氧應答機制更加豐富多樣化。

因此，針對不同的低氧誘導因子，還可以研發出更多的抗癌和治療貧血的藥物。同時，對低氧誘導因子的認知進一步深入后，還會獲得對生命機理更深的認識，以及研發出更多的藥物，如眼科和精神藥物，以治療多種疾病，促進并保障人的健康。