特效藥是否特效，誰說了算

張田勘

新冠病毒疫情還在持續。人們的關注點之一是，有無新型的特效藥治療這種疾病。近日，關于新型冠狀病毒疾病新藥治療有效的消息頻頻傳來，振奮人心。

其中，瑞德西韋（Remdesivir，又譯倫地西韋），鶴立雞群，大放異彩。2月15日，在國務院聯防聯控機制舉行的新聞發布會上，科技部生物中心主任張新民稱，瑞德西韋已經在中國10余家醫療機構開展臨床研究，已入組重癥患者168例，輕型、普通型患者17例，期待早日得到臨床試驗的結果。

根據諧音，瑞德西韋又被稱為“人民的希望”，是美國吉利德公司（Gilead）的在研廣譜抗病毒藥物，主要用于抗御埃博拉病毒。但是，這種藥物是否真的如人們期待的那樣，是“人民的希望”呢？

法國波爾多醫學院附屬醫院宣布治愈一名48歲的華裔男子。經過22天的治療后，該男子已于2月13日上午出院。院方公布的治療方法中，再次出現了瑞德西韋的名字。該名病人的臨床醫生、波爾多醫學院附屬醫院熱帶疾病科負責人馬爾維（Denis Malvy）教授稱，考慮到目前沒有針對新型冠狀病毒的特效藥，他給病人使用了瑞德西韋，方法是進行10天的靜脈注射。這種抗病毒藥物直接能完美地分散在疾病感染的肺部，并阻止病毒的擴散。

更早的證據來自美國。1月31日，美國權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）在線發表一篇論文，介紹了用瑞德西韋治療美國首例新型冠狀病毒確診病例的診療過程以及臨床表現。美國的首位患者是一位35歲的男性。在住院的第6天，患者的X線胸片結果顯示出新冠狀病毒疾病的特征。

這名患者的主治醫生決定對其用瑞德西韋治療，盡管該藥物尚未獲得臨床用藥批準。住院的第7天晚上，患者接受了瑞德西韋的靜脈輸注。第8天，這名患者的臨床癥狀出現了立竿見影的改善。他不再需要吸氧，氧飽和度也恢復到了94%～96%。除干咳和流鼻涕外，已沒有其他癥狀，過了一段時間，惠者痊愈。

僅僅這兩個病例就能說明瑞德西韋是“人民的希望”嗎？當然不能！原因不只是因為他們只是個案，最重要的是，沒有體現藥物與疾病治療上的因果關系，因果關系又需要科學的實證和邏輯證明。

從美國病人到法國病人，都是采用了瑞德西韋才治好的，這難道不是證明嗎？當然不是，這兩名病人的好轉或痊愈有多種原因。也許是他們自身的免疫功能強，打敗了病毒的進攻;也許是他們用其他藥治好了疾病;還有可能是心理暗示讓病情有所好轉。因此，在使用瑞德西韋與疾病好轉之間，也有可能是時間順序問題，也就是恰好用過瑞德西韋，后面出現了好轉，但這并非是瑞德西韋真的有療效。

對這個問題，18世紀英國哲學家休謨提出，人們從來沒有親身體驗或者親眼證實過因果連接關系本身，人們看到的永遠是兩個相繼發生的現象，所以一切因果關系都是值得懷疑的。例如，公雞打鳴后，太陽升起。這兩個事件是時間上的相繼發生，這并不意味著公雞叫是太陽升起的原因。因此，一切因果關系都應該重新審視。

1789年，以皮埃爾·路易為代表的法國巴黎學派提出，在醫療上，要證明因果關系，需要進行對照研究，這也是“對照組”概念和循證醫學的起源，即把一定數量的病人隨機分為三組。有了較多的病例數，就有了統計學的“大數原則”，樣本越大，統計結果越能免除特例的影響，能獲得更為真實的結果。

隨機則是要避免病人由于病情輕重而導致的差異，如輕癥病人能有較好的療效，但重癥病人的療效則不佳。雙盲則是病人、醫生都不知道是否用藥，采用的是何種藥。在這樣的條件下，把病人分成5組。第一組是對照組，不做任何治療，用來觀察疾病在沒有治療情況下的自愈效果;第二組是安慰劑組，給病人服用沒有治療成分的外形與真藥一樣的“假藥”，以觀察病人的心理作用對疾病的影響;第三組是治療組，給病人吃真藥，以觀察這種藥物或療法的真實治療效果。

在試驗一段時間后統計痊愈數據。如果三組的痊愈率差不多，說明該病是自愈的，與藥物無關。如果治療組與安慰劑組痊愈率相差不大，又高于對照組（未用藥組），則受測試的藥物效果僅相當于安慰劑。只有當治療組痊愈率明顯高于安慰劑和對照組兩組時，才能認為受測試藥通過了雙盲對照試驗，具有真實療效。疾病治好了是因為服用了某種藥，服藥是因，痊愈是果。

現在，瑞德西韋正在中國多所醫療機構接受這樣的隨機雙盲大樣本試驗，最快的是2020年2月5日開始，要以2020年4月27日才有結果。因此，“人民的希望”是否真的有希望，要等隨機雙盲研究結束后，才能下定論。

隨機雙盲對照研究（RCT）這個現代醫學的循證金標準，不只是檢驗“人民的希望”的硬核標準，也是檢驗一切藥物和療法的標準，如現在提出的對新冠狀病毒疾病的血漿療法，以及所有中藥的療效，都需要這個標準來檢驗。如果能通過，就是人民的希望，反之就不是人民的希望，而是形形色色的騙局和商業炒作。

不過，在臨床上也不是必須經過隨機雙盲對照研究的藥物和療法才能使用，在緊急情況下還有一個同情使用（同情用藥）原則，是指對于惠有嚴重或危及生命疾病的人，在不能通過現有藥品或入選臨床試驗來得到有效治療時，可以申請在臨床試驗之外使用未經上市許可的試驗用藥物。同情用藥也稱為擴大使用（Expanded Access）、病人使用（Named-patient Use）。

中國的《藥品管理法》也采用了“同情用藥制度”，第二十三條規定“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經醫學觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者”。

當然，隨機雙盲對照研究也并非完全剛硬，因為它也是設計出來的研究，存在人為干預因素，而且隨機雙盲對照研究所獲得的證據中，僅有14%可在平均17年后廣泛應用于臨床。因此，現在出現了一種真實世界證據標準（RWE），是指在現實醫療環境中，通過優化分析多種途徑來源的數據而獲得的證據，包括電子健康檔案、理賠單和賬單、藥品和疾病登記表、個人健康設備所收集的信息等。真實世界研究的數據來源于醫療機構、家庭和社區，而非存在諸多嚴格限制的科研場所。

當然，這個標準未來是否會實施以及如何執行和實施，需要進一步論證。但是，今天的醫療金標準還是隨機雙盲對照研究。但愿瑞德西韋能第一個通過隨機雙盲試驗，真正成為降伏新冠病毒病魔的藥物，真正成為“人民的希望”。