全英文藥物設計的研究型教學改革

梁建華 趙東旭 馮旭東 呂波

[摘 要] 藥物設計是藥物研發的核心課程，一直存在教學和研究實際脫離的狀況。為了滿足一流學科建設和研究型人才培養的需求，將構效關系和構性關系作為課程兩大主題，通過案例式教學穿插知識點，了解真實研發管線。同時，發揮學生主觀能動性，挖掘科研選題，分析文獻進展，通過期末報告評價、同行論文發表以及申請基金等方式進行全方位學習效果評價。充分發揮研究型大學“雙一流”建設的優勢，改善學生的學習效果并加強科研能力培養。

[關鍵詞] 藥物設計;研究型教學;雙一流建設

2015年，屠呦呦以青蒿素的發現和藥物開發成為我國本土第一位獲得諾貝爾獎的科學家，這說明中國是可以進行首創藥物突破的。然而，國際十大制藥巨頭，美國占一半多，此外還有瑞士、英國、法國等。我們國家制藥企業長期實行的是仿制藥研究，然而創新型國家戰略使得越來越多的企業轉向原創藥物的開發，涌現了江蘇恒瑞、百濟神州等一批代表性的創新型制藥企業。重大新藥創制計劃是適時推出的國家重大科技計劃之一，用以支持原創藥物研究和國內研發型制藥企業發展。相應的，對于從事創新藥物研發人才的需求明顯增大，對相關研究人員的素質和能力要求也逐漸提高。

藥物設計是北京理工大學化學工程與技術學科的全英文必修課。而化學工程與技術學科在教育部最近一次學科評估中為A類學科，也是未來學校“雙一流”建設的重點支持方向。其中制藥工程與綠色合成是一級學科化學工程與技術博士點和碩士點的研究方向之一，目前該研究方向有教師20余人。作為一所研究型大學，對藥物分子設計的研究生課程教學也提出了很高的教學要求。[1，2]無論是學校“雙一流”建設，還是國家發展重大戰略，均對藥物分子設計的課程教學提出了較高期許;因此，該課程很有必要進行研究型教學改革的探索，改變學生單一聽講的被動式學習模式，其課程內容不能僅僅停留在知識點的學習，而是要以學生為中心，掌握科研相關的獲取知識和解決問題的能力，[3]這就需要通過學生與教師的共同努力，在研發課題的案例選擇、目前的進展分析以及今后開發的途徑優化方面，都需要進行研究型教學的探索。同時遴選課題可以結合科研實踐，進一步提高課程基于學生學習效果產出的持續改進，達到教學相長的目的。[4]筆者基于開設五年的藥物分子設計和開發雙語課，為了適應學校“雙一流”學科建設以及日益增加的留學生英文教學需求，從2018年改為全英文課程。同時，為了讓學生學以致用，更貼近實際的科學研究，筆者不斷分析現有教學中的不足，反思如何調動學生的主動學習，通過評價學生的學習效果，持續改進教學內容和教學方式，以期達到以下教學目標：①按照研究型教學所需知識點，根據藥物分子設計和開發優化原則，結合案例分析，系統建立全英文藥物設計知識點的講授體系;②轉變學生學習的聽講單一方式，組建討論小組，查閱文獻，獨立選擇課題，導師團隊質疑和引導研究方向，提高學生選題分析能力，同時豐富今后研究生教材編寫的內容素材;③根據理論學習和自主討論，確定研究方案，制定研究計劃，遴選后在科研實驗室進行科研立項，并可以在后續課程根據研究情況持續開展研究型學習，達到內容不固化、常學常新的目的。

一、教學內容的現有問題和對策

1.在藥物設計中，構效（結構-活性）關系和構性（結構-性質）關系是藥物設計和不斷優化的兩大基石[5]，在長期的研究過程中，人們發現若項目初期不重視化合物的構性關系研究，必然會給后續的開發帶來巨大的負擔。但是在長期的教學過程中，許多教材在內容上無論是介紹基于結構的設計還是基于配體的設計，都更注重構效關系的解析，而缺乏對后者的介紹。[6]目前活性以體外測試為主，這種篩選方法是有缺陷的。由于藥理研究者通常采用二甲亞砜等溶劑溶解化合物，一些溶解性差的化合物難以在初篩中被剔除，同時由于疏水性大的化合物可以提供更強的疏水親和力，導致不斷加劇化合物的水溶性差的問題，最后增加了額外的開發時間和人力物力成本，加大了項目開發的難度。因此，現代藥物設計會在項目初期就在優化化合物活性的同時注重化合物性質的優化，包括水溶性、滲透性、代謝穩定性，代謝酶抑制、毒性等，而不是等到開發階段才通過前藥或者劑型等方式改良。面對這一研究型教學需求的改變，這也需要在眾多的優秀教材中進行遴選和教學內容優化。我們采用了國際上被稱為藥物設計中的圣經，即Camille G Wermuth主編的The Practice of Medicinal Chemistry作為教材，講授構效關系及其相關的藥物設計。[7]同時引進一本以藥物化學家感興趣的視角撰寫的構性關系及其藥物設計教材，即Edward H Kerns和Li Di撰寫的Drug-like Properties：Concepts，Structure Design and Methods。[8]課程具體章節包括先導化合物的發現、先導化合物的優化方法、構效關系分析、骨架遷躍、代謝與結構關系、類藥性質及其常用判定、脂溶性與結構、pKa與結構、水溶性與結構、滲透性與結構、轉運體轉運與結構、血腦屏障穿越與結構、穩定性與結構、毒性與結構等。

2.知識點碎片化導致學生難以記憶。通常教材注重知識點的歸納結果而不是過程。事實上，任何科學結論都來自對理論計算和實驗結果的分析和歸納。以生物電子等排體為例，無論是經典的還是非經典的生物電子等排體，都是通過許多骨架改造發現并總結生物活性等價或者類似的可替換結構片段或者取代基。在傳統的教授過程中，教師習慣于把歸納好的規律一一展示給學生，學生只能死記硬背，因為該過程并沒有故事或者案例去強化學生的記憶力。白東魯和沈競康主編的《新藥研發案例研究——明星藥物如何從實驗室走向市場》提供了優選的范例，有助于該課程的案例教學。[9]該書講解了26個明星分子的上市研發過程，突出了藥物研發過程中的亮點、關鍵節點和最后上市的學術、技術、管理和醫藥法規等方面的推動力。借助案例，可以全景式展現一個明星分子從發現苗頭化合物，到不斷優化活性或者藥代性質、毒性的過程，學生經歷的是遇到問題、分析問題和解決問題的浸入式學習，容易留下深刻的印象。在具體的教學過程中，學生自動聯系到所學習的知識點，并且通過提出問題到解決問題的真實研究過程，體會到項目開發的困難和樂趣，為此后主動式學習打下基礎。

二、教學方式的現有問題和對策

研究生本身需要研究能力的培養，而這一過程常常不能在非研究型教學中得到滿足。筆者在教學科研中發現，不少學生還局限在中文數據庫乃至普通大眾搜索引擎的檢索中，更別提跟蹤和分析國際最新進展了。究其原因，一方面學生的主觀能動性沒有發揮，被動的在教室中聽講，沒有機會融入研究型教學;另一方面是單純講授知識會比較枯燥，無法激發學生投入研究型教學的熱情。例如在事后的教學評價中，學生常常流露出想聽藥物研發故事的渴望。針對前者，筆者對全部學生進行小組分配，不同小組在筆者遴選的課題中選擇，利用北京理工大學完善的電子檢索系統如SCI和SCIfinder、Scopus等進行期刊論文、專利、會議論文、博士生論文等的檢索，查閱分析并撰寫一類骨架的發展綜述。在此過程中，更強調學生應該關注專利和會議論文等時效性強的文獻檢索。通過小組內部討論不斷優化檢索策略。針對藥物研發期刊論文、專利等文獻的不同特點，教授學生快速閱讀和分析貢獻的技巧，再通過論文的閱讀分析提煉論文的創新貢獻，這些工作都在課外完成。然后課堂上，通過小組間質疑提問，促進綜述內容的完善和未來發展方向的明晰化，甚至發表綜述類科技論文。[ 10 ]針對后者，筆者購買了大量的藥物研發歷史相關書籍，如梁貴柏的《新藥研發的故事》、Jie Jack Li的《重磅炸彈藥物——醫藥工業興衰錄》、恩斯特·博伊姆勒的《藥物簡史》、德勞因·伯奇的《藥物簡史》等，根據實際教學內容進行穿插介紹，不僅豐富了案例式教學內容，還大大提高了學生的聽講興趣，反過來激勵學生增加投入研究型教學的熱情。

筆者在平時成績的考核中，引入小組之間互相按五檔制進行打分，促進了小組之間的爭優。同時，小組內部也引入貢獻分配制度，小組成員根據工作量和能力商定每位內部成員的貢獻比例。平時成績和期末成績四六開，加大了平時成績的考查力度。這些教學方式和考查方法促進了學生的主動式學習習慣的培養，大大拓展了課堂外的討論式學習時間，在此過程中，加強了知識點的自我學習和文獻查閱分析能力的培養。

三、教學效果的評價及其持續改進

首先，最先遇到的問題是語言。筆者鼓勵英語交流較差的同學勇于嘗試，不用太顧忌語法問題，課堂內外也多和官方語言為英語的留學生交流，溝通明白無歧義是第一目標。不少同學說這是人生第一次英語匯報工作，經歷后自信心大增。同時，筆者要求大家匯報時把關鍵的語句列在PPT上，最大限度降低語言所帶來的交流障礙。

其次，學生綜述報告的水平是期末成績評價的依據。主要遇到的問題是綜述水平不高，多為陳述性描述不同課題組的成果，分析和歸納不足。筆者采取的方式是先讓學生閱讀本領域頂級期刊如《Journal of Medicinal Chemistry》等雜志的綜述論文，找出差距，不斷改進自身綜述的水平。對于較優秀小組的綜述論文，筆者和課程其他輔助教師作為指導教師，鼓勵進一步優化后投稿國內外藥學核心期刊。

此外，北京理工大學近些年有許多研究生創新支持計劃，由研究生自發組織科研團隊，撰寫基金申請書，向學校尋求項目研究經費。筆者在教學中，也鼓勵學生包括筆者課題組的研究生積極參加。2019年，筆者課題組研究生利用文獻分析成果作為研究方向，最終在《European Journal of Medicinal Chemistry》上發表了2篇高水平論文，北京理工大學大學官網也做了介紹。[ 11 ]

四、結語

總之，筆者利用研究型大學的優勢，改變教師一言堂的狀況，充分發揮學生的主觀能動性，并且把學生的成果充分利用到今后教材編寫素材中或者科研項目發掘中，達到教學相長和持續改進的目的。而且對于較好的研究，給予同行評審論文發表和申請基金的機會，以學生為中心，充分調動學生的積極性，提高教學和科研的相容性。

參考文獻

[1]許紅霞.美國博士研究生課程“現代藥物設計與研發”的教學與管理[J].重慶醫學，2011，40（17）：1763-1764.

[2]趙桂龍，繆培仁，丁為民.研究型教學與傳統教學方式的比較與推進策略[J].高等農業教育，2013，（12）：78-81.

[3]汪銘，陳聚濤，楊昱鵬，陳林，張智，宋曉元，周江寧.研究型教學在研究生課程教學中的應用[J].研究生教育研究，2018，（43）：33-37.

[4]黃增瓊.基于創新能力培養的藥物設計學教學[J].藥學教育，2019，35（1）：47-49.

[5]郭宗儒.從精準醫學談藥物設計的微觀結構[J].藥學學報，2017，52（1）：71-79.

[6]高炳淼，陳年根，魏娜，鐘霞.合理藥物設計在藥物化學教學中的應用[J].藥學教育，2015，31（1）：53-56.

[7]Camille G Wermuth.The Practice of Medicinal Chemistry 3rd Ed[M].Academic Press，2008：1-942.

[8]Edward H Kerns，Li Di.Drug-like Properties：Concepts，Structure Design and Methods[M].Academic Press，2008：1-526.

[9]白東魯，沈競康.新藥研發案例研究——明星藥物如何從實驗室走向市場[M].北京：化學工業出版社，2014：1-582.

[10]李堅軍，陳志衛，翁意意，施湘君.推進藥物設計課程研討式教學改革 提升學生綜合能力[J].教育教學論壇，2015，（42）：86-87.

[11]http：//www.bit.edu.cn/xww/xsjl1/169265.htm.