妊娠早期母體肝臟代謝水平與妊娠期肝內膽汁淤積癥的相關性研究

陳 赟，王婷婷

(浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院 婦產科，浙江 杭州 310006)

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)為妊娠中晚期特發性疾病，臨床主要表現為皮膚瘙癢、血清總膽汁酸水平升高，可導致胎膜早破、早產、胎兒宮內窘迫、羊水胎盤糞染以及胎兒異常死亡、新生兒顱內出血等不良妊娠結局[1-2]。因此，ICP的預防和治療在臨床上受到高度重視。而若能在妊娠早期通過有效監測指標篩查出ICP的高危人群并及時進行有效管理，將能夠大大降低ICP對母體和胎兒的不良影響。本研究旨在探討妊娠早期母體肝臟代謝水平與后期發生ICP的相關性，為臨床ICP早期篩查工作提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性選取2016年1月—2018年12月于杭州市第一人民醫院產科接受產檢并分娩的ICP孕婦175例為觀察組，并隨機選取同期在我院分娩的175例健康孕婦為對照組，入組標準：年齡≥20歲；單胎妊娠；臨床資料齊全；既往無肝膽系統、心血管系統及病毒性肝炎等疾病史；排除由其他疾病引起的皮膚瘙癢、黃疸等癥狀的患者。ICP診斷標準[3]：妊娠晚期出現皮膚瘙癢、黃疸等不適；血清膽汁酸升高>10 μmol/L；重度：TBA≥40 μmol/L；肝酶輕中度升高，為正常水平的2～10倍；待妊娠終止后，臨床癥狀及肝功能恢復正常。所有患者各指標均為12周內測定，采血檢查前2周均未服用過任何引起臟代謝水平異常的藥物，本研究中納入的ICP患者均發生于妊娠25周后，確診為ICP者后，均及時實施嚴格管理和對癥支持處理。

1.2 數據采集 采用一般資料調查表收集孕婦一般資料，年齡、孕周、體質量指數及妊娠早期(妊娠8～12周)母體肝臟代謝水平及實驗室檢查數據等。取孕產婦空腹肘靜脈血3 mL，室溫下，轉速3 000 r/min離心10 min，分離上層血清，采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測相關肝臟指標水平。肝功能指標：丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、血清總蛋白(total protein，TP)、血清白蛋白(albumin，Alb)。其它指標包括：血紅蛋白(haemoglobin，Hgb)、血小板(platelet，Plt)、尿素氮(urea nitrogen，UN)、肌酐(creatinine，Cr)等。

2 結果

2.1 孕婦妊娠早期肝臟代謝水平 妊娠早期，觀察組孕婦的年齡及ALT、AST、TBil、DBil、UN、Cr水平與對照組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)；2組孕婦的BMI、ALB、TP、Hgb、Plt水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦妊娠早期肝臟代謝水平比較

2.2 ICP危險因素的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析結果中有統計學意義的相關因素(年齡、ALT、AST、TBil、DBil、UN、Cr)納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示：孕婦年齡、妊娠早期母體肝臟代謝指標中ALT、UN為ICP發生的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 ICP危險因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

妊娠肝內膽汁淤積癥是一種妊娠期特有的代謝性疾病，通常發生在妊娠晚期，少數在妊娠25周前出現，是引起圍產兒發病率、死亡率增加的重要原因之一，并可導致無任何預兆的流產或死胎[4]。目前，ICP病因以及造成圍生兒不良妊娠結局的具體機制尚未統一，種族、遺傳、女性激素水平、營養和環境因素均可能存在一定的相關性[5]。

ICP最為典型的生化變化為高膽紅素血癥和高膽汁酸血癥，膽汁酸具有一定細胞毒性作用，可以引起細胞凋亡及壞死，其所代謝的氧自由基可直接作用于胎兒細胞，從而對胎兒造成不良影響[6]。孕婦妊娠期體內膽汁酸含量的升高導致肝臟對膽紅素及膽酸的代謝、排泄負擔增加，造成膽汁酸代謝異常，引發母體高膽酸血癥，導致孕婦全身皮膚瘙癢、黃疸多發[7]。而膽紅素濃度過高時同樣造成細胞毒性，且與膽汁酸相互作用下更為增強對細胞的毒性作用，導致ALT及AST異常釋放[8]。TBA和TBil均常被作為為ICP診斷、治療和預后的指標[9]。而AST和ALT是臨床評估診斷肝細胞受損的常用指標，不僅檢測便捷、費用經濟，且較之其他的血清酶而言，AST和ALT的敏感度更高[10]。

有報道指出[11-12]，部分肝功能指標的異常通常早于臨床癥狀的出現，對ICP的早期監測、篩查具有一定的指導意義。本研究發現ICP孕婦孕早期肝臟代謝指標(ALT、AST、TBil)水平明顯高于正常健康孕婦(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析發現，高ALT水平是ICP的獨立危險因素之一，提示妊娠早期母體血高ALT水平與ICP的發生密切相關，妊娠早期可通過監測ALT水平來輔助識別、篩查ICP高危孕婦，以便于及早進行嚴格管理，改善圍產結局。

目前，有報道[13]指出，孕期雌激素水平異常升高、免疫功能紊亂、肝臟蛋白質合成及血清蛋白分泌量增多、膽酸排泄障礙是ICP發病的主要病理學基礎。雌激素是由肝臟代謝后經由腎臟排出體外，若孕婦肝、腎臟功能受損，必將導致其體內雌激素代謝發生障礙，致使膽汁酸回流增加，引發膽汁淤積[14]。血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)為腎功能損害的早期判斷評估指標，其值升高，提示腎功能可能存在不同程度的受損。本研究發現ICP孕婦孕早期UN、Cr水平明顯高于正常健康孕婦(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析發現，高UN水平是ICP的獨立危險因素。提示妊娠早期母體UN水平與ICP的發生密切相關，可通過孕早期UN水平監測提高ICP高危孕婦篩查率。

綜上所述，妊娠早期肝臟代謝指標ALT和UN異常升高與ICP的發生存在一定相關性，孕早期可聯合兩項指標進行預測ICP發生風險。