替比夫定聯合乙肝免疫球蛋白對乙肝病毒母嬰傳播的阻斷效果

劉昆洋，鄭陽

（鄭州人民醫院 檢驗科，河南 鄭州450000）

乙肝病毒屬于嗜肝脫氧核糖核酸的一種，體積較小，由乙型肝炎表面抗原 （HBsAg）外膜及中心部分的核心抗原（HBcAg）和E抗原 （HBeAg）組成，內核中心含有病毒基因（DNA）和DNA多聚酶［1］。圍產期母嬰傳播是乙肝病毒最主要的傳播途徑之一，包括宮內感染、產時傳播及產后傳播3種方式。乙肝病毒傳播會給產婦及新生兒的健康帶來較大風險，故阻斷母嬰傳播是乙肝源頭預防方式［2］。乙肝免疫球蛋白是一種濃縮型被動免疫制劑，可用于預防乙肝病毒入侵復刻，但其可能導致乙肝病毒變異，產生免疫逃逸株，變異株一旦開始傳播將無法控制，預防效果不理想［3］。而替比夫定是用于治療慢性乙肝的核苷類似物藥物，具有較強的特異性，抗乙肝病毒效果較好，耐藥性較低［4］。基于此，本研究探討替比夫定聯合乙肝免疫球蛋白對母嬰傳播乙肝病毒的阻斷效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2018年7月我院收治的乙型肝炎病毒表面抗原陽性產婦130例，采用隨機數字表法分為兩組，各65例。對照組年齡22～38歲，平均 （30.13±5.67）歲；孕周26～40周，平均 （35.57±4.03）周；慢性肝炎患者41例，病毒攜帶者24例。觀察組年齡23～38歲，平均 （31.00±5.93）歲；孕周27～40周，平均 （33.98±3.89）周；慢性肝炎患者39例，病毒攜帶者26例。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義 （P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，且產婦及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2診斷標準按以下診斷標準［5］：①HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、乙肝病毒脫氧核糖核酸 （HBV-DNA）和HBeAg陽性，乙肝E抗體 （HBeAb）陰性，血清轉氨酶（ALT）持續或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。②HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV-DNA陽性，HBeAg持續陰性，HBeAb陽性或陰性，血清ALT持續或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。

1.3入選標準納入標準：符合上述診斷標準；經檢查確診為慢性乙型肝炎患者或乙肝病毒攜帶者；未使用其他研究藥物及無抗病毒治療史；單胎產婦。排除標準：對本研究所用藥物有過敏史者；艾滋病感染或病毒攜帶者；其他類型肝炎或重疊感染者；嚴重臟器功能損傷者；精神疾病者。

1.4治療方法對照組單用乙肝免疫球蛋白 （廣東衛倫生物制藥有限公司，國藥準字S20043063，規格：100 IU）治療，新生兒在出生24 h內、1個月月齡及6個月月齡時分別接受肌肉注射乙肝免疫球蛋白200 IU，同時注射乙肝疫苗10 μg。觀察組在對照組基礎上加用替比夫定片 （北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028，規格：600 mg）治療，孕婦在孕期28～36周服藥，飯后口服，1片／次，1次／d。兩組新生兒均接受人工喂養，同時減少母嬰間密切接觸，隨訪觀察12個月。

1.5 評價指標比較兩組產婦治療前后的HBV-DNA水平，以及新生兒出生12個月后的HBsAg及HBV-DNA陽性率。采用酶聯免疫吸附試驗測定HBsAg，試劑由上海恒遠生物科技有限公司生產；采用實時熒光定量PCR法檢測HBV-DNA，儀器由西安天隆科技有限公司生產；操作均嚴格按照說明書進行。

1.6 統計學方法采用SPSS 22.0軟件處理數據，計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗；計量資料用±s表示，比較采用t檢驗；P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 產婦HBV-DNA水平觀察組產婦治療后的HBV-DNA水平顯著低于對照組，差異有統計學意義 （P＜0.05）。見表1。

表1 兩組產婦的HBV-DNA水平比較 （±s，×106copies／mL）

表1 兩組產婦的HBV-DNA水平比較 （±s，×106copies／mL）

組別 n 治療前 治療后 t P觀察組 65 6.65±2.14 3.83±1.39 8.910 0.000對照組 65 6.48±2.51 6.22±2.35 0.610 0.543 t 0.416 7.057 P 0.679 0.000

2.2 新生兒乙肝標志物陽性率出生后12個月，觀察組新生兒的HBsAg、HBV-DNA陽性率均顯著低于對照組，差異有統計學意義 （P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組新生兒的乙肝標志物陽性率比較 ［n（%）］

3 討論

乙肝是全球性高發疾病，乙肝病毒侵入機體后，可引起機體細胞免疫及體液免疫應答，同時激發自身免疫反應及調節功能的紊亂，從而引起肝細胞變性或壞死，誘發肝臟病變，少數患者病情遷延可轉為肝硬化甚至肝癌，嚴重危害患者的生命安全。母嬰傳播是乙肝病毒最主要的傳播途徑之一，隨著醫療技術的發展，新生兒在接受乙肝疫苗聯合高效價乙肝免疫球蛋白注射后，感染率明顯下降，但仍有部分宮內感染嬰兒阻斷失敗，且目前尚無補救措施［6］。因此，如何提高免疫效果，降低母體病毒承載量，有效減少乙肝病毒通過母嬰途徑傳播是臨床醫學亟待解決的重要問題。

乙肝免疫球蛋白是一種被動型免疫制劑，患者能從中迅速獲得被動免疫保護，短期內即可起效，中和并消除人體血清中游離的乙肝病毒，避免其感染定位［7］。但乙肝免疫球蛋白在免疫過程中可能引發母體腎功能負擔加重、機體免疫反應或現有乙肝病毒變異，產生免疫逃逸株，一旦在人群中傳播，現行疫苗將無法預防，給人體帶來更大風險。替比夫定是一種具有特異性和選擇性的抗乙肝病毒藥物，可強效抑制乙肝病毒；同時現代藥理學研究［8］表明，替比夫定只作用于乙肝病毒，對于其他類型逆轉錄病毒無作用，因此抑制效果較好，且相較于其他核苷類似物起效更快，耐藥性低。本研究結果顯示，觀察組產婦治療后的HBV-DNA水平比對照組低，新生兒HBsAg、HBV-DNA陽性率比對照組低，表明替比夫定聯合乙肝免疫球蛋白在阻斷乙肝病毒的母嬰傳播方面有積極作用。分析原因在于，乙肝治療的根本目的是抑制乙肝病毒的轉錄復刻，替比夫定可在細胞激酶的作用下轉化為活性代謝產物，通過與乙肝病毒中的腺苷競爭，抑制HBV-DNA多聚酶的活性，從而使自身整和進入HBV-DNA鏈，有效抑制乙肝病毒的復制；同時替比夫定可抑制乙肝病毒DNA第一鏈及第二鏈的部分片段合成。因此，產前孕婦服用替比夫定可有效降低血清中HBV-DNA的承載量，從而使宮內感染的風險降低；且替比夫定不會抑制人體正常DNA多聚酶活性，降低了用藥風險。而對于新生兒，在出生24 h內及時接種乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗，藥物可在短時間內快速起效，使機體快速獲得被動免疫力，有效降低因產時傳播及產后水平傳播造成的病毒感染，降低乙肝標志物陽性率。聯合用藥較單一用藥的阻斷效果更好，毒副作用更小。

綜上所述，替比夫定聯合乙肝免疫球蛋白可有效降低產婦血清中HBV DNA的承載量，降低新生兒乙肝標志物陽性率，有效阻斷乙肝病毒的母嬰傳播。