納米梅花針導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎臨床研究

胡光迪，張路，徐百，馬芳，王克鍵，陸永輝，訾明杰，沈建武，賴雪蓮

論著·臨床研究

納米梅花針導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎臨床研究

胡光迪1，張路1，徐百2，馬芳1，王克鍵1，陸永輝1，訾明杰1，沈建武1，賴雪蓮3

1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司，江蘇 蘇州 215215；3.北京市海淀區(qū)薊門里社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100088

評價納米梅花針導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎的有效性。選擇急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者83例，采用SAS9.1生成隨機序列，分為治療組33例、對照1組33例、對照2組17例。治療組予納米梅花針導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑，對照1組予安慰納米梅花針導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑，對照2組僅予納米梅花針針刺，均每日治療1次。觀察患者第1、2、3日治療前后疼痛視覺模擬法（VAS）評分及次要指標（關(guān)節(jié)皮膚顏色、局部壓痛、關(guān)節(jié)活動程度）評分。治療第1、2、3日，治療組與對照1組、對照2組VAS評分差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.01），治療組治療前后VAS評分差值優(yōu)于2個對照組；對照1組與對照2組VAS評分差值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。治療第1、2、3日，次要指標評分差值治療組與2個對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05，＜0.01）。納米梅花針導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑對急性痛風性關(guān)節(jié)炎即刻止痛初步評價有效，并可緩解其他次要癥狀。

納米梅花針；急性痛風性關(guān)節(jié)炎；臨床研究

臨床上，痛風發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。急性痛風性關(guān)節(jié)炎因受累關(guān)節(jié)疼痛劇烈，關(guān)節(jié)活動受影響，極大影響患者生活質(zhì)量，西藥大劑量抗炎止痛藥內(nèi)服常引起惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)[2]，有增加消化道出血的風險，而受累關(guān)節(jié)局部應(yīng)用非甾體類抗炎藥外涂，起效時間較慢，控制疼痛等癥狀療效尚不滿意。筆者認為，人體皮膚角質(zhì)致密，外涂藥物難以有效滲入，若能突破受累關(guān)節(jié)周圍皮膚角質(zhì)屏障，又不進一步損傷皮膚，再配合藥物外涂，有可能安全有效地減輕急性痛風性關(guān)節(jié)炎的局部癥狀。納米微針目前僅用于導(dǎo)入特定藥物進行皮膚美容，因其針身細微，針刺深度可控，患者無痛苦，操作安全。中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院針灸科與納米微針外形設(shè)計者合作，參考中醫(yī)梅花針針體點陣分布，設(shè)計生產(chǎn)9點點陣納米梅花針，用于關(guān)節(jié)部位導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎，前期臨床觀察取得一定療效[3]。為進一步分析療效的來源，筆者設(shè)計并完成本小樣本隨機對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月－2018年10月中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院針灸科、風濕免疫科門診及住院的急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者83例，采用SAS9.1生成隨機序列，以2∶2∶1比例分配至治療組（33例）、對照1組（33例）、對照2組（17例）。采用不透光隨機信封對隨機序列進行分配隱藏，對患者實行單盲（因納米梅花針針體微小，肉眼難以辨認，僅由醫(yī)者根據(jù)包裝上批號標識進行區(qū)分）。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院倫理委員會審查批準（2016XLA125）。

1.2 診斷及納入標準

①符合美國風濕病協(xié)會痛風的診斷標準（1977）[4]；②疼痛急性發(fā)作以來未使用過相關(guān)治療藥物者；③疼痛視覺模擬法（VAS）[5]評分3～8分者；④年齡18～65歲；⑤患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①有活動性消化道出血，或既往曾復(fù)發(fā)潰瘍、出血者；②關(guān)節(jié)重度畸形和活動受限者；③同時服用與本病治療有關(guān)的其他藥物者；④合并嚴重的心、腦血管及肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病或全身衰竭者，糖尿病（血糖控制不良，空腹血糖＞10 μmol/L）、惡性腫瘤者；⑤妊娠期婦女；⑥酒精依賴及藥物嗜好者，精神病患者。

1.4 治療方法

治療組與對照2組采用納米梅花針晶片3DL-GG 500 μm（蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司），每個晶片有9個梅花針針點，晶片面積3 mm×3 mm（見圖1）。對照1組采用安慰無針納米晶片（蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司），僅有基底部晶片，無針點。

圖1 納米梅花針外形與50倍顯微鏡下針尖外形

3組均取阿是穴。患者取臥位，常規(guī)消毒后，各組應(yīng)用納米梅花針針刺儀器（蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司）填裝相應(yīng)納米梅花針晶片后對受累關(guān)節(jié)局部進行點提刺激，頻率100 Hz，每部位操作0.1～0.2 s，操作覆蓋受累關(guān)節(jié)紅腫熱痛區(qū)。治療組與對照1組在針刺局部涂抹覆蓋雙氯芬酸二乙胺乳膠劑（規(guī)格：1%，20 g，北京諾華制藥有限公司，批號VP2400），依據(jù)受累局部范圍不同，應(yīng)用2～5 g。為促進藥物導(dǎo)入，治療組與對照1組再次應(yīng)用納米梅花針針刺儀器填裝相應(yīng)晶片在藥物涂抹處進行點提操作，見圖2。操作完成20 min后用生理鹽水將皮膚上剩余藥物擦除。每日1次，共治療3次。

圖2 應(yīng)用納米梅花針在涂抹藥物局部進行點提操作

因本研究主要評價干預(yù)措施的即刻止痛效果，治療時告知患者治療后2 h內(nèi)禁服用止痛藥。若患者在治療2 h內(nèi)出現(xiàn)難以忍受的疼痛，予本試驗規(guī)定的應(yīng)急藥物雙氯芬酸腸溶片（75 mg/片，北京諾華制藥有限公司，批號X074），1片/次，口服。

1.5 觀察指標

1.5.1 主要指標

對3組進行VAS評分。患者主觀表述治療前及治療后15 min的疼痛強度。在100 mm標尺上選擇可代表當前疼痛強度的點，0分表示無痛，100分表示最大疼痛強度，患者主觀選擇分數(shù)為VAS評分。記錄第1、2、3日各組治療前后VAS評分，計算各組治療前后VAS評分差值，比較組間均數(shù)差。

1.5.2 次要指標

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]對次要指標進行評分，分別于治療前及治療后1 h由未參與治療的臨床醫(yī)師獨立評定。①關(guān)節(jié)皮膚顏色：正常膚色即淡紅色計0分；紅色計1分；黯紅色計2分；深紅色計3分。②局部壓痛：可承受與健側(cè)同等壓力而產(chǎn)生痛覺計0分；可承受健側(cè)2/3力量而產(chǎn)生痛覺計1分；可承受健側(cè)1/3力量而產(chǎn)生痛覺計2分；痛不可觸計3分。③關(guān)節(jié)活動受限：與對側(cè)關(guān)節(jié)比較，患側(cè)關(guān)節(jié)活動受限程度無受限計0分；受限30%計1分；受限60%計2分；受限60%以上計3分。各項癥狀評分之和為次要指標總分。記錄第1、2、3日各組治療前后次要結(jié)局指標評分，計算各組治療前后次要指標評分差值，比較組間均數(shù)差。

1.5.3 不良反應(yīng)及應(yīng)急藥物使用情況

記錄3組患者治療后局部紅腫疼痛加重等不良事件，以及應(yīng)急藥物使用情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

治療組男性29例，女性4例；平均年齡（45.94±11.34）歲；平均病程（7.32±2.03）月；VAS評分（66.86±18.60）分。對照1組男性27例，女性6例；平均年齡（45.13±9.98）歲；平均病程（7.51±1.98）月；VAS評分（64.38±21.60）分。對照2組男性16例，女性1例；平均年齡（45.41±10.6）歲；平均病程（7.93±2.57）月；VAS評分（52.00±8.37）分。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。

2.2 3組治療不同時點疼痛視覺模擬法評分差值比較

治療第1、2、3日，治療組與對照1組及對照2組VAS評分差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.01），治療組VAS評分減少程度優(yōu)于兩對照組；對照1組與對照2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

2.3 3組治療不同時點次要指標評分差值比較

治療第1、2、3日，各組組間次要指標評分差值兩兩比較，治療組與兩對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05，＜0.01）。見表2。

2.4 3組不良反應(yīng)及應(yīng)急藥物使用情況比較

3組治療后未出現(xiàn)局部紅腫疼痛加重等不良事件，患者均未在治療后2 h內(nèi)出現(xiàn)難以忍受疼痛，均未使用應(yīng)急藥物。

表1 3組急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者第1、2、3日治療前后VAS評分差值比較（±s，分）

表2 3組急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者第1、2、3日治療前后次要指標評分差值比較（±s，分）

3 討論

急性痛風性關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)嚴重疼痛，關(guān)節(jié)紅腫，活動受限，其中疼痛癥狀對患者生活質(zhì)量影響最大，因此止痛是治療的主要目標。秋水仙堿為指南推薦的治療痛風急性發(fā)作期的一線用藥[7]，因大劑量口服常引發(fā)消化道潰瘍等不良反應(yīng)，且其治療劑量與中毒劑量接近，故臨床應(yīng)用有一定局限性。

局部外用非甾體類藥物，可有效控制疼痛與炎癥，又可避免口服藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)。雙氯芬酸二乙胺乳膠劑是臨床常用的非甾體類藥物皮膚給藥劑型，但用于急性痛風性關(guān)節(jié)炎的止痛抗炎治療時，其起效時間與止痛效果不能令人滿意，可能與人體皮膚角質(zhì)屏障難以打開、藥物滲入效果不理想有關(guān)。

梅花針又稱皮膚針，局部叩刺后可損傷皮膚，使藥物有效滲入。但傳統(tǒng)針具針尖直徑3 mm，且常產(chǎn)生明顯的出血點，損傷較大，且雙氯芬酸二乙胺乳膠劑說明書中提及“不得用于破損皮膚或感染性創(chuàng)口”，故筆者認為傳統(tǒng)梅花針叩刺后再導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑并不適用。因此，有必要尋求新型梅花針針具，旨在打開皮膚角質(zhì)通道的同時又不造成皮膚進一步損傷。

經(jīng)多方檢索國內(nèi)外針具設(shè)計研究進展，參考美國學(xué)者納米微針體外試驗（小鼠皮膚）導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑實驗結(jié)果[8]，筆者制作出關(guān)節(jié)部位藥物導(dǎo)入納米梅花針。在本研究前，已先行41例患者的病例觀察，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用納米梅花針導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺后15 min內(nèi)，所有患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀均有效緩解，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[3]。為客觀分析療效來源，依據(jù)前期非隨機對照試驗初步結(jié)果，選取干預(yù)15 min后VAS評分變化為主要結(jié)局指標，干預(yù)1 h后關(guān)節(jié)局部癥狀評分為次要指標，進行隨機對照試驗。考慮療效可能來自藥物或納米梅花針針刺，故設(shè)計3組進行比較。在樣本量估測方面，前期觀察性研究提示，經(jīng)納米梅花針導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療，患者VAS評分減分值為（2.3±1.7）分[3]。預(yù)計對照1組治療后VAS評分減分值為（1.0±1.7）分，對照2組治療后VAS評分減分值為（0.5±1.7）分。采用PASS 8進行樣本量估算，設(shè)定治療組∶對照1組∶對照2組為2∶2∶1，以為0.05（雙側(cè)），為0.2（把握度80%），治療組、對照1組、對照2組具體樣本量為27、27、13.5例；將失訪率控制在20%之內(nèi)，最終治療組、對照1組、對照2組樣本量為33、33、17例。本研究結(jié)果表明，在止痛方面僅治療組取得明顯療效，與兩對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.01）。次要指標改善方面，3組治療后評分均有改善，治療組與兩對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05，＜0.01）。各組患者均未發(fā)生不良反應(yīng)，無患者在治療后2 h內(nèi)出現(xiàn)難以忍受的疼痛，無應(yīng)急藥物使用。

綜上，筆者認為，納米梅花針可有效打開關(guān)節(jié)部位皮膚角質(zhì)屏障，使藥物有效滲入而迅速發(fā)揮止痛療效，納米梅花針的透皮給藥新技術(shù)是促進藥物有效吸收繼而發(fā)揮外治法作用的關(guān)鍵。但目前隨機對照試驗樣本量尚不足，今后可進行大樣本量的隨機對照研究，為納米梅花針關(guān)節(jié)部位透皮給藥技術(shù)導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎提供更強的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以期推廣此項有效的現(xiàn)代針灸學(xué)科新材料針具的臨床應(yīng)用。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會風濕病學(xué)分會.2016中國痛風診療指南[J].浙江醫(yī)學(xué), 2017,39(21)：1823-1832.

[2] 牛文凱,邱澤武.秋水仙堿中毒的診斷與處理[J].藥物不良反應(yīng)雜志, 2006,8(5)：368-369.

[3] 張路,徐百,馬芳,等.納米梅花針導(dǎo)入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎41例[J].中國針灸,2018,38(8)：888-889,900.

[4] WALLACE S L, ROBINSON H, MASI A T, et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout[J]. Arthritis Rheum,1977,20(3)：895-900.

[5] 宗行萬之助.疼痛的估價——用特殊的視覺模擬評分法作參考(VAS)[J].疼痛學(xué)雜志,1994,2(4)：153.

[6] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：第二輯[M].北京,1995：179-183.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會風濕病學(xué)分會.原發(fā)性痛風診斷和治療指南[J].中華風濕病學(xué)雜志,2011,15(6)：410-413.

[8] XIE Y, XU B, GAOY H. Controlled transdermal delivery of model drug compounds by MEMS microneedle array, nanomedicine, nanotechnology[J]. Biology and Medicine Ⅰ,2005：184-190.

Clinical Study on Diclofenac Diethylamine Emulsion Delivery via Nano Plum-blossom Needle for Treatment of Acute Gouty Arthritis

HU Guangdi1, ZHANG Lu1, XU Bai2, MA Fang1, WANG Kejian1, LU Yonghui1,ZI Mingjie1, SHEN Jianwu1, LAI Xuelian3

To evaluate the effectiveness of diclofenac diethylamine emulsion delivery via nano plum- blossom needle for acute gouty arthritis.Totally 83 patients with acute gouty arthritis were collected. SAS9.1 was used to generate random sequences, which were distributed to the treatment group (33 cases), control group 1 (33 cases) and control group 2 (17 cases). The patients in the treatment group were treated by the intervention of diclofenac diethylamine delivery via nano plum-blossom needle. The patients in the control group 1 were treated by the intervention of diclofenac diethylamine delivery via placebo nano plum-blossom needle. The patients in the control group 2 were treated by only nano plum-blossom needle. Pain visual analogue scale (VAS) score and the secondary indicators (joint skin color, local tenderness, joint mobility) scores were observed before and after treatment on day 1, 2 and 3.On the 1st, 2nd and 3rd day of treatment, the difference between the VAS scores of the treatment group and the control group 1 and the control group 2 was statistically significant (<0.01), and the difference in VAS score before and after treatment in the treatment group was better than that in the two control groups. There was no statistical significance in VAS score between control group 1 and control group 2 (>0.05). On the 1st, 2nd, and 3rd day of treatment, the difference of the secondary index scores was statistically significant only between the treatment group and the control group 1 (<0.05,<0.01).Diclofenac diethylamine emulsion delivery via nano plum-blossom needle for acute gouty arthritis may has an immediate effect to relieve pain and relieve the other secondary sympotms.

nano plum-blossom needle; acute gouty arthritis; clinical study

R259.897

A

1005-5304(2020)05-0008-04

10.3969/j.issn.1005-5304.201907464

中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費專項資金（ZZ0908052）

張路，E-mail：zhanglu7810@sina.com

（2019-07-30）

（2019-10-22；編輯：季巍巍）