基于數據挖掘的中醫治療糖尿病腎病用藥規律分析

藺亞東，張伏芝，雷蕾，王攀，亢力，任鈞國

基于數據挖掘的中醫治療糖尿病腎病用藥規律分析

藺亞東1，張伏芝1，雷蕾2，王攀1，亢力2，任鈞國1

1.中國中醫科學院西苑醫院基礎醫學研究所，中藥藥理北京市重點實驗室，北京 100091；2.中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京 100700

探討中醫治療糖尿病腎病的用藥特點與規律，為臨床用藥提供借鑒。檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）、中國中醫藥期刊文獻數據庫自建庫至2017年收載的中醫藥治療糖尿病腎病臨床研究文獻，經篩選后建立數據庫，運用頻數統計、關聯規則等方法，分析藥物功效分布及配伍規律。共納入文獻2884篇，涉及中藥495味，高頻藥物有黃芪、丹參、山藥、茯苓、山萸肉、地黃等，按頻次排序前50位主要為補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥等11類，補虛藥以補氣藥和補陰藥為主，常用藥物組合為黃芪-丹參、黃芪-山藥-丹參，常用方劑為六味地黃丸。中醫治療糖尿病腎病以補氣滋陰、活血化瘀為主，可為臨床辨治糖尿病腎病提供參考。

糖尿病腎病；中醫藥；用藥規律；關聯規則；數據挖掘

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要微血管并發癥之一，也是引起終末期腎病（ESRD）的主要原因[1]。全球約4.25億人患有糖尿病，我國是患病人數最多的國家[2]。大約20%～40%糖尿病患者會出現DN[3]，發展到晚期只能血液透析或換腎，給患者造成極大身心痛苦和經濟負擔。DN目前仍以預防、控制進展為主。西醫主要采用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）等藥物治療，但其作用途徑單一，長期服用易產生耐藥性，療效尚不滿意。中醫多途徑、多靶點的作用特點在治療DN方面有著顯著的效果。臨床上，中醫辨證論治，多以復方配伍為主，探討中醫治療DN的用藥規律，對于DN的臨床治療具有重要意義。因此，本研究通過檢索國內科技期刊收載的相關文獻，采用數據挖掘方法，探索中醫藥治療DN的用藥規律，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

以“糖尿病腎病”“糖尿病性腎小球硬化癥”“中醫”為主題詞，檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）及中國中醫藥期刊文獻數據庫（http://cowork.cintcm.com/ engine/wdbintro.jsp）自建庫至2017年收載的文獻，檢索時間為2018年4月。

1.2 納入標準

①治療DN的中醫臨床研究文獻，包括病例報告、臨床試驗、隨機對照試驗、多中心研究等；②具有確切的療效，即中藥治療組和對照組比較差異有統計學意義；③文獻報道的方劑包括全部藥物組成，且有具體劑量。

1.3 排除標準

①綜述、經驗總結類文獻；②足浴、針灸等外治法類文獻；③護理、食療、透析等治療DN的文獻；④動物研究類文獻；⑤重復收錄的文獻。

1.4 文獻處理

使用中國中醫科學院中醫藥信息研究所開發的自動抽詞系統“中醫藥文獻數據結構化處理系統（臨床版）”對文獻進行抽取，系統內置了該單位研制的臨床文獻標準詞表，可自動抽取文獻的題名、研究方法、研究結果、期刊名稱、刊期頁碼、疾病名稱、證候名稱、癥狀名稱等信息。文獻抽取后，由2名數據加工人員分別在系統上與原文逐篇校對，以保證數據的準確性。

1.5 術語標準化

參考2015年版《中華人民共和國藥典》[4]和“十一五”國家級規劃教材《中藥學》[5]，將表達同義的中藥歸類后進行標準化處理。如“黃芪”“生黃芪”統一為“黃芪”，“山萸肉”“山茱萸”“棗皮”統一為“山萸肉”；聯合用藥者拆分后錄入，如“煅龍牡”規范為“煅龍骨”“煅牡蠣”。

1.6 數據處理與分析

采用中國中醫科學院中醫藥信息研究所開發的中醫藥數據挖掘系統-TCM Minner（http://tcmminer. cintcm.com：8023/tcm/index.jsp）進行相關數據拆分，該系統包含數據拆分合并、關聯關系挖掘等數據處理模塊。

采用Access2013對治療DN的中藥進行頻數統計。根據《中藥學》[5]對出現頻次前50位的中藥進行功效分類，采用Excel2013對藥效類別進行頻次統計。

采用TCM Minner進行數據合并，利用該系統的關聯關系挖掘功能，分別設置不同閾值（支持度≥16%、置信度≥70%和支持度≥3%、置信度≥70%）進行數據挖掘。

2 結果

共檢索到7830篇相關文獻，按納入排除標準篩選后得到2884篇文獻。

2.1 用藥頻次

文獻共涉及中藥495味，總使用頻次為29 553次，按照使用頻次進行排序，結果顯示，排序居前50位的藥物（高頻用藥）包括黃芪、丹參、山藥、茯苓、山萸肉、地黃等，其累計使用頻率高達79.13%，見表1。

2.2 高頻用藥功效類別

高頻用藥功效分類統計結果顯示，治療DN的高頻用藥分別為補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、收澀藥、溫里藥、瀉下藥、解表藥、化濕藥、理氣藥、止血藥（見表2）。其中補虛藥以補氣藥、補陰藥為主，占24%；丹參、益母草、川芎等為常用的活血化瘀藥。

2.3 常用藥對

關聯規則的支持度表示藥物組合同時出現的頻度，置信度表示該藥物組合在前項出現的情況下后項出現的頻度。選擇支持度和置信度均較高的規則進行關聯關系挖掘，將獲得的關聯關系按支持度大小排序，結果顯示，前10位藥對包括黃芪-丹參、黃芪-山藥、黃芪-茯苓等（見表3），其中黃芪-丹參的支持度最高（46.88%）。

表1 2884篇中醫治療DN文獻高頻用藥（前50位）

序號藥名頻次頻率/% 序號藥名頻次頻率/% 1黃芪22047.46 26葛根3121.06 2丹參16145.46 27牛膝3091.05 3山藥12304.16 28黃連2971.00 4茯苓12094.09 29黃精2850.96 5山萸肉11433.87 30女貞子2660.90 6地黃11013.73 31五味子2640.89 7當歸 8372.83 32玄參2500.85 8澤瀉 7872.66 33天花粉2390.81 9大黃 7602.57 34地龍2290.77 10益母草 7072.39 35甘草2180.74 11川芎 7042.38 36淫羊藿2150.73 12白術 5621.90 37蒼術1870.63 13熟地黃 5391.82 38人參1740.59 14枸杞子 5281.79 39附片1700.58 15太子參 5221.77 40澤蘭1660.56 16水蛭 4591.55 41炮附片1640.55 17赤芍 4541.54 42肉桂1610.54 18牡丹皮 4221.43 43熟大黃1560.53 19黨參 4171.41 44車前子1520.51 20桃仁 3831.30 45杜仲1520.51 21麥冬 3771.28 46陳皮1460.49 22紅花 3731.26 47知母1460.49 23金櫻子 3411.15 48豬苓1430.48 24芡實 3241.10 49三七1410.48 25菟絲子 3151.07 50墨旱蓮1300.44

表2 2884篇中醫治療DN文獻高頻用藥功效分類

功效類別味數藥物 補虛藥 補氣藥7黃芪、山藥、白術、太子參、黨參、甘草、人參 補陰藥5枸杞子、麥冬、黃精、女貞子、墨旱蓮 補陽藥3菟絲子、淫羊藿、杜仲 補血藥2當歸、熟地黃 活血化瘀藥8丹參、益母草、川芎、水蛭、桃仁、紅花、牛膝、地龍 清熱藥7地黃、赤芍、牡丹皮、黃連、玄參、天花粉、知母 利水滲濕藥5茯苓、澤瀉、澤蘭、車前子、豬苓 收澀藥4山萸肉、金櫻子、芡實、五味子 溫里藥3附片、炮附片、肉桂 瀉下藥2大黃、熟大黃 解表藥1葛根 化濕藥1蒼術 理氣藥1陳皮 止血藥1三七

表3 2884篇中醫治療DN文獻常用藥對（前10位）

序號前項后項支持度/%置信度/% 1丹參黃芪46.8883.77 2山藥黃芪35.8984.15 3茯苓黃芪33.4679.82 4山萸肉黃芪32.9183.03 5地黃黃芪32.2584.47 6當歸黃芪25.4587.69 7澤瀉茯苓20.9476.75 8大黃黃芪20.6378.29 9澤瀉黃芪20.6075.48 10川芎黃芪20.5383.97

2.4 常用多味藥配伍

關聯規則分析結果顯示，按支持度排序，中醫治療DN常用3味藥配伍為黃芪-山藥-丹參、黃芪-山萸肉-丹參、黃芪-地黃-丹參等，最高的為黃芪-山藥-丹參，支持度達24.41%（見表4）。經方藥味大多為6～9味及以下[6]，為探索經方的應用，根據數據分析結果，本研究聚焦于6味藥的配伍，將支持度閾值降低，結果顯示，支持度居第3位的是六味地黃丸，其他配伍主要為六味地黃丸加減，其中排在第1位的是六味地黃丸去熟地黃、牡丹皮，加黃芪、丹參（見表5）。

表4 2884篇中醫治療DN文獻常用3味藥配伍（前10位）

序號前項后項支持度/%置信度/% 1山藥，丹參黃芪24.4189.91 2山萸肉，丹參黃芪22.8288.44 3地黃，丹參黃芪21.3988.40 4茯苓，丹參黃芪21.1585.43 5山藥，山萸肉黃芪21.0883.06 6茯苓，山藥黃芪20.8782.47 7茯苓，山萸肉黃芪17.3780.94 8山藥，地黃黃芪17.3486.96 9山萸肉，地黃黃芪17.1384.16 10茯苓，山萸肉山藥16.8278.35

表5 2884篇中醫治療DN文獻常用6味藥配伍（前10位）

序號頻繁項實例數支持度/% 1茯苓，黃芪，山藥，山萸肉，澤瀉，丹參1725.96 2茯苓，黃芪，山藥，牡丹皮，山萸肉，澤瀉1675.79 3熟地黃，茯苓，山藥，牡丹皮，山萸肉，澤瀉1384.79 4熟地黃，茯苓，黃芪，山藥，山萸肉，澤瀉1284.44 5茯苓，黃芪，山藥，山萸肉，澤瀉，地黃1214.20 6茯苓，黃芪，山藥，山萸肉，丹參，地黃1214.20 7熟地黃，茯苓，黃芪，山藥，山萸肉，丹參1194.13 8茯苓，山藥，牡丹皮，山萸肉，澤瀉，丹參1103.81 9茯苓，益母草，黃芪，山藥，山萸肉，丹參1093.78 10茯苓，益母草，黃芪，山藥，山萸肉，澤瀉1073.71

注：實例數為出現相應結果的文獻數

3 討論

關聯規則是目前研究中醫用藥規律的主要數據挖掘方法之一。本研究采用該方法對中醫治療DN的文獻進行分析，結果發現中醫治療DN共涉及495味中藥，其中包括大部分臨床用藥，可見臨床治療DN用藥十分復雜。

根據DN的臨床表現，與中醫古籍文獻中“腎消”“腎勞”“關格”等相符。《外臺秘要》引《古今錄驗》曰：“渴飲水不能多，但腿腫腳先瘦小，陰痿弱，數小便者，此是腎消病也。”中醫認為，DN多與先天不足、情志失常、飲食失節、勞欲過度、外感邪氣等有關，病機為本虛標實，發病之初陰虛燥熱，日久則傷陰耗氣，陰損及陽[7]。現代臨床研究表明，DN虛實夾雜，氣虛血瘀貫穿其不同階段，虛證以氣虛、陰虛、陽虛為主，實證以血瘀、痰濕為主，早期本虛以氣陰兩虛為主，標實以血瘀為主，隨著病情發展，陰虛下降，陽虛上升，痰濕為主要表現[8]。

本研究頻數統計結果顯示，高頻用藥包括黃芪、丹參、山藥、茯苓、山萸肉、地黃、當歸、澤瀉等。功效分析結果顯示，高頻用藥主要為補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥等11類。其中，補氣藥黃芪的使用頻次高達2204次，可見補氣在DN治療過程中居重要地位。黃芪為補中益氣要藥，主要化學成分為苷類和多糖類等，黃芪注射液能減少DN患者蛋白尿的滲出，改善血糖、血脂及腎功能[9]；黃芪多糖可通過調控腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6水平，調節患者免疫功能，減少炎癥反應的發生，進而改善腎功能[10]。活血化瘀藥丹參使用頻次排在第2位，活血化瘀是治療DN的主要治法。丹參為活血良藥，《婦科明理論》有“一味丹參散，功同四物湯”之說。現代研究表明，丹參多酚酸鹽可降低轉化生長因子-β1和單核細胞趨化蛋白-1水平，延緩近端腎小管損傷[11]。痰證是DN非常重要的標證之一[12]，但本研究使用頻次居前50位的中藥未發現化痰藥，直至第53、67位才發現半夏、竹茹的使用。中醫有“痰瘀同源可互化”之說，兩者密切相關[13]，因此，筆者認為DN早期標證以血瘀為主，可通過活血化瘀使氣血通暢，痰無由生，從而達到祛除痰濕的目的。隨著病程的進展，痰濕程度加重，祛痰藥的配伍開始出現。

配伍是中醫用藥的主要形式，通常根據疾病的發展和藥物特點配伍作用，達到增效、減毒等作用，而“七情”是重要一環。從關聯關系挖掘結果可以看出，中醫治療DN的常用藥對為黃芪-丹參、黃芪-山藥、黃芪-茯苓等，各藥對組合主要通過相使、相須的配伍關系增強療效，發揮補氣滋陰、活血化瘀的作用；其中支持度最高的藥對為黃芪-丹參，兩者合用專取所長，相互協同，達到補氣活血功效。鐘丹等[14]研究發現，黃芪丹參合劑可有效改善氣虛血瘀型慢性腎功能不全患者的臨床表現，減輕腎纖維化程度，保護腎功能，延緩病情進展。李玉平等[15]研究表明，慢性腎衰患者經黃芪丹參顆粒治療后，腎功能明顯改善，生活質量提高。

本研究結果顯示，中醫治療DN常用的3味藥配伍為黃芪-山藥-丹參、黃芪-山萸肉-丹參等，其中以黃芪為核心藥物，支持度最高的3味藥為黃芪-山藥-丹參，共奏補氣養陰、活血化瘀之效。劉笑迎等[16]通過細胞實驗表明，三藥聯用對高糖環境下與內皮細胞共培養的雪旺細胞凋亡有保護作用。降低支持度閾值，在常用的6味藥配伍中發現了六味地黃丸原方，其他組合主要是在該方基礎上的加減，支持度最高的6味藥組合是六味地黃丸去熟地黃和牡丹皮，增加黃芪和丹參，由于DN不同階段均存在氣虛血瘀，這一加減體現了中醫辨證論治的特色。現代研究表明，六味地黃丸可降低DN大鼠蛋白尿，影響腎臟組織RhoA、ROCK1、核因子-κB、轉化生長因子-β、Smad表達，減輕腎臟病理改變[17-18]，改善DN患者的空腹血糖和尿蛋白排泄[19]。

綜上所述，本研究對中醫治療DN的用藥規律進行挖掘分析，明確了中醫治療DN以黃芪、丹參、山藥等為主要藥物的補氣滋陰、活血化瘀用藥特點，同時表明中醫注重早期治療DN，體現了“未病先防，已病防傳”的思想。本研究在一定程度上揭示了中醫治療DN的用藥規律，可為臨床用藥提供相應參考和借鑒。

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Analysis on Medication Laws for TCM Treatment of Diabetic Nephropathy Based on Data Mining

LIN Yadong1, ZHANG Fuzhi1, LEI Lei2, WANG Pan1, KANG Li2, REN Junguo1

To explore the medication characteristics and laws of TCM treatment of diabetic nephropathy; To provide references for clinical medication.Literature about TCM treatment of diabetic nephropathy from China Biology Medicine database, CNKI, Wanfang Data,VIP and Chinese Journal of TCM database from establishing to 2017 was retrieved. After screening, the corresponding database was established. Efficacy distribution and compatibility rules of Chinese materia medica were analyzed by frequency statistics and association rules.Totally 2884 articles were involved, including 495 kinds of Chinese materia medica. The medicines with high frequency were Astragali Radix, Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma, Dioscoreae Rhizoma, Poria, Corni Fructus, Rehmanniae Radix. The top 50 kinds of Chinese materia medica were mainly divided into 11 categories, such as tonifying and replenishing medicine, blood-activating and stasis-resolving medicine, heat-clearing medicine, dampness-draining diuretic medicine and so on. Tonifying and replenishing medicines were mainly qi-tonifying medicine and yin-tonifying medicine. The commonly used herbal combination were Astragali Radix - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma, Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma. The commonly used prescription wasPills.The characteristics of TCM treatment of diabetic nephropathy is mainly to tonify qi and nourish yin, activate blood and resolve stasis, and can provide references for TCM clinical syndrome differentiation treatment of diabetic nephropathy.

diabetic nephropathy; TCM; medication laws; association rules; data mining

R259.872；R2-05

A

1005-5304(2020)05-0102-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201902169

國家科技重大專項－重大新藥創制（2017ZX09301018）；中國中醫科學院基本科研業務費自主選題項目（ZZ11-027、zz110324）

任鈞國，E-mail：reek2003@163.com

（2019-02-22）

（2019-05-08；編輯：陳靜）