冠心病中醫(yī)證候研究進展

劉超，黃明艷，陳光，高嘉良，王階

冠心病中醫(yī)證候研究進展

劉超1，2，黃明艷1，2，陳光2，高嘉良1，王階1

1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

本文從病證結(jié)合角度出發(fā)，系統(tǒng)總結(jié)冠心病中醫(yī)證候診斷標準、中醫(yī)證候分布特點（包括性別、年齡和地域），以及冠心病中醫(yī)證候與冠脈造影、炎癥因子、血脂水平和表觀遺傳學(xué)方面的相關(guān)性。同時，新興技術(shù)和指標的出現(xiàn)為冠心病中醫(yī)證候研究提供新思路。

冠心?。恢嗅t(yī)證候；綜述

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q“冠心病”）在所有慢性疾病死亡人數(shù)中居首。2018年《中國心血管病報告》顯示，目前我國冠心病患者有1100萬，城市居民冠心病死亡率為113.46/10萬，農(nóng)村居民冠心病死亡率為118.74/10萬[1]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)在冠心病二級預(yù)防、介入治療等方面取得可喜的成果，但仍有部分患者存在阿司匹林抵抗、介入術(shù)后血栓形成及再狹窄等情況發(fā)生。中醫(yī)對胸痹心痛治療有著豐富的經(jīng)驗，臨床也證實中醫(yī)藥具有改善冠心病患者癥狀體征、提高生活質(zhì)量等優(yōu)勢。因此，開展冠心病中醫(yī)證候研究可為提高冠心病中西醫(yī)結(jié)合療效、降低心血管終點事件等方面提供幫助。

1 證候診斷標準研究

冠心病證候診斷標準大致可以分為兩大類，一類是證候要素診斷標準，一類是證型診斷標準，包括國家標準、行業(yè)學(xué)會標準及教材證候分型標準。1979年頒布的《冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗塞）中醫(yī)辨證參考標準》[2]將冠心病證候分為血瘀、痰阻、氣滯、寒凝、氣虛、陰虛、陽虛和陽脫，是冠心病證候要素最早的診斷標準。1980年《冠心病（心絞痛、心肌梗塞）中醫(yī)辨證試行標準》增加證候診斷的必要條件，豐富了其內(nèi)容[3]。1990年頒布的《冠心病中醫(yī)辨證標準》，將氣虛分為心氣虛、脾氣虛和腎氣虛，將陽虛調(diào)整為心陽虛和腎陽虛兩種證型，余證型未有改變[4]。2018年發(fā)布的《冠心病心絞痛證候要素診斷標準》[5]，在之前診斷標準的基礎(chǔ)上去除陽脫證，增加熱蘊證。

而關(guān)于冠心病證型的分類標準，最早是由全國中醫(yī)急癥研究會在1987年發(fā)布的《胸痹胸痛（冠心病心絞痛）診療規(guī)范》，分為心血瘀阻、痰濁閉塞、寒凝氣滯、氣陰兩虛、心血虧虛、心陽不振6個證型[6]。1993年頒布實施的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]和1994年《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]基本與1987年標準一致，僅增加心腎陰虛證。2002年修訂的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]，增加氣虛血瘀和氣滯血瘀2個證型，強調(diào)氣血對冠心病發(fā)生的作用。2008年發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南?中醫(yī)病證部分》[10]增加氣滯心胸證，與新世紀版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[11]教材的分型標準類似。2018年頒布的《冠心病心絞痛主要證型的辨證診斷標準》，增加痰阻熱蘊和痰瘀互結(jié)證，突出痰瘀熱對冠心病發(fā)生的作用[12]。

2 證候流行病學(xué)研究

2.1 證候分布規(guī)律

冠心病多屬本虛標實，陽微陰弦為其基本病機，標實以血瘀和痰濁為主，而本虛則以氣虛為要。一項涉及全國21個省、市、自治區(qū)40家三甲醫(yī)院8129例冠心病患者中醫(yī)證候流行病調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，患者虛證以氣虛證為主（67.17%），實證以血瘀證（77.89%）和痰濁證（43.97%）為主，在證候類型上氣虛血瘀（15.06%）、氣虛痰瘀（10.95%）、氣陰兩虛兼血瘀（9.28%）和痰瘀互結(jié)（8.75%）最多見[13]。同時有研究者對北京、湖北和河南共6家醫(yī)院411例冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者進行證候要素分析，其中血瘀證（72.7%）＞氣虛證（48.4%）＞痰濁證（22.9%），排名前3位的證型分別是心血瘀阻（29.2%）、氣虛血瘀（19.71%）和痰阻心脈（14.6%），證實不穩(wěn)定型心絞痛患者中醫(yī)證候以血瘀為核心，氣虛和痰濁為重要致病因素[14]。另有研究者對海口地區(qū)2010例冠心病心絞痛患者開展中醫(yī)證候流行病調(diào)查，出現(xiàn)頻率最高的是血瘀（91.5%），其次是氣虛（90.5%）和痰濁（81.2%），證型分布排名靠前的是氣虛痰瘀（41.8%）、氣虛血瘀（19.6%）、氣陰兩虛和心血瘀阻（17.1%）[15]。

2.2 冠心病證候地域分布規(guī)律

冠心病證候雖以血瘀證、痰濁證和氣虛證最為常見，但由于各地區(qū)氣候環(huán)境、生活飲食及人文因素等影響，證候分布存在一定地域性差異。一項對長沙、太原和新鄉(xiāng)3個地區(qū)1500例冠心病患者研究發(fā)現(xiàn)，太原地區(qū)寒凝心脈證多于另外2個地區(qū)，而氣滯心脈證又明顯少于另外2個地區(qū)；此外，在證素方面，太原地區(qū)氣虛＞血瘀＞痰濁＞氣滯＞陽虛＞陰虛，長沙地區(qū)血瘀＞痰濁＞氣虛＞陰虛＞氣滯＞陽虛，新鄉(xiāng)地區(qū)血瘀＞痰濁＞氣滯＞氣虛＞陰虛＞陽虛[16]。同時，有學(xué)者比較山東沿海地區(qū)和內(nèi)陸地區(qū)冠心病心絞痛患者證候差異，發(fā)現(xiàn)血瘀和氣虛為兩地區(qū)主要證素，且不存在地域性差異（＞0.05），但痰濁偏熱（＜0.01）和寒凝證（＜0.05）在兩地存在差異，沿海地區(qū)痰濁偏熱證明顯高于內(nèi)陸地區(qū)，分析認為可能由于沿海地區(qū)高嘌呤飲食所致[17]。此外，有學(xué)者通過文獻分析2011－2016年全國冠心病證候分布規(guī)律，東北地區(qū)以氣虛血瘀和痰瘀互阻最多，西北地區(qū)以氣虛血瘀和痰阻心脈多見，華南地區(qū)以陰寒凝滯和痰阻心脈多見，而在華北、華東、華中和西南地區(qū)則以心血瘀阻和氣虛血瘀最為普遍[18]。

2.3 冠心病證候年齡、性別分布規(guī)律

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實冠心病多發(fā)生于40歲以上中老年人群，而絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)病率明顯上升，因此冠心病證候在不同性別和年齡上必然存在一定差異。前文涉及8129例冠心病患者中醫(yī)證候流行病調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性較男性多見氣虛（74.74%＞67.01%）、陰虛（32.21%＞27.08%）、陽虛（18.45%＞16.73%）和血虛（12.15%＞8.01%），而男性患者較女性更多見血瘀（78.81%＞76.19%）、痰濁（46.79%＞39.0%）和熱蘊（9.70%＞8.27%）；隨著年齡增加,虛性證候氣虛、血虛、陽虛和陰虛比例明顯上升[13]。此外，有研究者基于電子醫(yī)療病例系統(tǒng)分析全國17家三甲醫(yī)院冠心病患者，女性患者氣陰兩虛證（64.92%＞56.67%）和氣虛血瘀證（16.08%＞13.33%）多于男性，男性患者痰瘀互結(jié)證（21.99%＞13.51%）多于女性；在25～74歲年齡段，氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)和氣虛血瘀為前3位證型，而75歲以上患者中前3位證候為氣陰兩虛、氣虛血瘀和陽氣虛衰女性和老年人群以虛證為主，而男性和年少者則以實證為主[19]。

3 冠脈造影結(jié)果與冠心病證候相關(guān)性研究

3.1 病變支數(shù)與證候相關(guān)性

冠脈病變支數(shù)越多，其危險程度越高，在中醫(yī)證候的分布上也呈現(xiàn)出一定規(guī)律。通過分析浙江省182例經(jīng)冠脈造影證實的冠心病患者發(fā)現(xiàn)，單支病變以寒凝心脈為主，雙支病變以心氣虛弱為主，而三支病變以心血瘀阻和痰濁內(nèi)阻為主，認為血瘀證和痰濁證往往預(yù)示著患者可能存在多支病變[20]。此外，有學(xué)者通過分析405例冠心病患者造影結(jié)果與證候的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，氣滯證以單支病變?yōu)橹?，血瘀證和痰濁證以三支病變?yōu)橹鳎ǎ?.05），實證以單支病變?yōu)橹鳎撟C以雙支病變?yōu)橹?，而虛實夾雜則是多見于三支病變（＜0.05），單一證型的單支病變最多，復(fù)合證型的雙支、三支病變較多（＜0.05），隨著患者冠脈病變支數(shù)的增加，證型由單證向多證相兼過渡[21]。再者，有學(xué)者對近11年文獻涉及3012例經(jīng)造影確診的冠心病患者進行證候要素分析，發(fā)現(xiàn)單支病變以氣滯證和陰虛證為主，三支病變以血瘀證和痰濁證為主，并且隨著冠脈病變程度加重，血瘀證和痰濁證逐漸增多，而氣滯證和陰虛證相應(yīng)減少[22]。

3.2 狹窄程度與證候相關(guān)性

冠脈不同狹窄程度會導(dǎo)致心肌血液供應(yīng)的差異，通常當(dāng)狹窄≥50%時，會因劇烈運動或情緒激動等外因?qū)е滦柩踉黾有托募∪毖陌l(fā)生。因此，冠脈不同狹窄程度與中醫(yī)證候間存在一定聯(lián)系。通過對112例不穩(wěn)定型心絞痛患者進行證候分析發(fā)現(xiàn)，冠脈狹窄在50%～75%常見證候為氣滯血瘀和氣虛血瘀，狹窄在76%～90%常見證候為氣虛血瘀和氣陰兩虛，狹窄在91%～99%常見證候為痰瘀互阻和氣虛血瘀，完全閉塞性病變最常見陽虛寒凝夾瘀和痰瘀互阻，認為氣滯血瘀證患者狹窄程度最輕，陽虛寒凝夾瘀證患者狹窄程度最重[23]。一項對368例冠心病患者造影結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，隨著冠脈病變程度的加重，血瘀證、痰濁證、陰虛證和痰瘀相兼證逐漸增加，而氣虛證和氣滯證相應(yīng)減少（＜0.05）[24]。另有一項納入28篇文獻4901例冠心病患者探討血瘀證與冠脈造影相關(guān)性Meta分析發(fā)現(xiàn)，血瘀證與冠脈狹窄程度有明顯相關(guān)性[OR＝1.79，95%CI（1.04，3.08），＜0.05]，提示冠心病血瘀證比非血瘀證冠脈病變嚴重[25]。

3.3 冠脈病變積分與證候相關(guān)性

冠脈病變積分是根據(jù)患者冠脈狹窄程度進行風(fēng)險評估的一種方法，臨床中最常用的是Gensini積分法及Syntax積分法，二者不僅可評估患者危險程度，還與中醫(yī)證候有一定聯(lián)系。有研究通過分析212例冠心病患者Gensini積分發(fā)現(xiàn)，實證積分（53.45±50.3）＞虛實夾雜證積分（50.19±50.76）＞虛證積分（47.44±43.53），血瘀證組積分（52.82±51.14）＞非血瘀證組積分（47.24±41.26），提示實證、血瘀證患者冠脈病變支數(shù)多，病變程度較重[26]。同時，一項涉及87例冠心病患者Gensini積分與中醫(yī)證候關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)證候Gensini積分由高到低為心血瘀阻證（59.19±14.57）＞痰濁內(nèi)阻證（56.13±19.48）＞心氣虛弱證（40.68±12.83）＞心腎陰虛證（37.38±13.58），提示冠心病實證患者較虛證患者冠脈狹窄程度重[27]。此外，有學(xué)者探討90例冠心病患者隨Syntax積分由低到高中醫(yī)證候要素演變規(guī)律，發(fā)現(xiàn)血瘀證貫穿疾病始終，寒凝證和陽虛證主要分布于低分區(qū)，陰虛證主要集中在低分區(qū)和中分區(qū)交界處，而痰阻證在Syntax的高分區(qū)逐漸增多，認為痰阻證的出現(xiàn)意味著更為嚴重的冠脈病變[28]。

4 生物學(xué)基礎(chǔ)與冠心病證候相關(guān)性研究

4.1 炎癥因子與證候相關(guān)性

炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化形成中起著重要作用，近年來研究發(fā)現(xiàn)，冠心病不同中醫(yī)證型與炎癥因子有一定聯(lián)系，其研究主要集中在超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞介素（IL）-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9等。有學(xué)者研究炎癥因子與冠心病不同血瘀證分型相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀Lp-PLA2明顯高于痰濁血瘀、氣滯血瘀、熱毒血瘀和寒凝血瘀（＜0.05），痰濁血瘀IL-6明顯高于其他證候（＜0.05）；同時痰濁血瘀hs-CRP水平明顯高于氣滯血瘀、氣虛血瘀、熱毒血瘀和寒凝血瘀（＜0.05），認為上述3種炎癥指標可能成為中醫(yī)辨證分型的客觀依據(jù)[29]。此外，有研究者探討冠心病氣虛證與炎癥因子關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，冠心病氣虛證與hs-CRP和IL-1呈正相關(guān)，與IL-6、TNF-α和ICAM-1呈負相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)氣虛證患者血漿TNF-α、hs-CRP和ICAM-1水平較非氣虛證患者偏低（＜0.05），說明氣虛證患者處于低炎癥水平狀態(tài)[30]。

4.2 血脂與證候相關(guān)性

血脂異常是冠心病發(fā)生的危險因素，中醫(yī)認為痰證與冠心病血脂異常有密切聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病痰阻心脈證患者總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和載脂蛋白B水平均顯著高于冠心病心血瘀阻、陰寒凝滯和氣虛血瘀證患者（＜0.001），認為痰證與冠心病血脂異常有一定相關(guān)性[31]。此外，另有研究證實冠心病瘀證患者LDL-C、三酰甘油（TG）水平顯著低于痰證患者（＜0.01），瘀證患者LDL-C水平顯著低于痰瘀互結(jié)證患者（＜0.01），冠心病痰證患者LDL-C和TG水平顯著高于非痰非瘀證患者（＜0.01），認為冠心病有“痰”患者LDL-C和TG水平明顯高于無“痰”患者[32]。同時，有研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，冠心病痰瘀證患者TC、TG、LDL-C水平明顯高于非痰瘀證患者（＜0.05），并且按痰證、痰瘀互結(jié)證和瘀證順序依次升高（＜0.05）[33]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，冠心病血瘀證患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平低于非血瘀證患者，而氣虛證患者HDL-C水平高于非氣虛證患者，表明HDL-C與中醫(yī)證候間存在相關(guān)性[34]。

4.3 表觀遺傳學(xué)與證候相關(guān)性

隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展，冠心病證候研究深入到微觀層面，突出表現(xiàn)在表觀遺傳學(xué)方面，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、microRNAs和lncRNA，其中在冠心病證候方面以血瘀證研究較為深入。有學(xué)者采用重亞硫酸鹽處理方法檢測冠心病不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證組和非血瘀證組患者IL-6基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)血瘀證組比非血瘀證組在IL-6基因轉(zhuǎn)錄起始位點-1118bp到-826bp序列上有7個CpG位點存在高表達趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認為IL-6基因啟動子甲基化水平與血瘀證相關(guān)[35]。此外，有學(xué)者采用高通量測序技術(shù)并通過交聯(lián)分析篩選得到冠心病血瘀證、冠心病非血瘀證和正常人群差異基因表達譜，證實冠心病血瘀證存在lncRNA-miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其與炎癥和免疫密切相關(guān)，同時找到4個冠心病血瘀證基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點CTA-384D8.35、CTB-114C7.4、RP11-567M16.6和hsa-miR-3158-3p[36]。再者，有學(xué)者用qRT-PCR比較血瘀證不同程度急性冠脈綜合征患者microRNA的表達，發(fā)現(xiàn)與健康人群相比血瘀輕證組miR-208a-3P表達量上調(diào)，血瘀重證組miR-208a-3P和miR-198表達量上調(diào)，miR-222-3P表達下調(diào)，而血瘀重證組與血瘀輕證組相比miR-222-3P相對表達量下調(diào)，認為miR-222-3P和miR-198在輔助判別血瘀證輕重方面有一定意義[37]。

5 小結(jié)

冠心病中醫(yī)證候研究從證候診斷標準的建立、證候流行病學(xué)調(diào)查，到與金標準造影結(jié)果以及理化指標相結(jié)合的模式，再深入表觀遺傳學(xué)等方面，使冠心病中醫(yī)證候研究不斷完善。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一些新興技術(shù)及指標的出現(xiàn)，如血管內(nèi)超聲、光學(xué)相關(guān)斷層成像、血流儲備分數(shù)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)及腸道菌群等，為冠心病中醫(yī)證候研究提供了新思路。今后應(yīng)開展以循證醫(yī)學(xué)為支撐的多中心、大樣本的橫斷面調(diào)查，并結(jié)合最新的科學(xué)技術(shù)，以期實現(xiàn)冠心病中醫(yī)證候的客觀化和標準化。

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[26] 鄧冬,趙慧輝,陳靜,等.冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動脈Gensini積分與中醫(yī)證候的相關(guān)性研究[J].中國中醫(yī)急癥,2016,25(9)：1649-1651.

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[30] 其其格,李耀揚,陳建新,等.冠心病不穩(wěn)定型心絞痛氣虛證與炎癥相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2010,8(12)：1418-1420.

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Research Progress in TCM Syndromes of Coronary Heart Disease

LIU Chao1,2, HUANG Mingyan1,2, CHEN Guang2, GAO Jialiang1, WANG Jie1

Starting from the perspective of the combination of disease and syndrome, this article systematically summarized the diagnostic criteria of TCM syndromes of CHD, the distribution characteristics of TCM syndromes of CHD (including gender, age and region), and the relationship between TCM syndromes of CHD and coronary angiography, inflammatory factors, blood lipid levels and epigenetics. At the same time, the emergence of new technologies and indicators provide new ideas for the research on TCM syndromes in CHD.

coronary heart disease; TCM syndromes; review

R259.414；R228

A

1005-5304(2020)05-0137-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201907077

國家自然科學(xué)基金（81673847）；國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項（JDZX2015248）

王階，E-mail：wangjie0103@126.com

（2019-07-06）

（2019-08-18；編輯：華強）