云南省地中海貧血篩查方案成本-效益分析

賀 銘，胡 滔，張 杰

(1.昆明醫科大學基礎醫學院生物化學與分子生物學系，云南 昆明 650500；2.云南省第三人民醫院檢驗科，云南 昆明 650011；3.昆明理工大學附屬云南省第一人民醫院醫學遺傳科云南省出生缺陷與遺傳病研究重點實驗室，云南 昆明 650032)

地中海貧血(簡稱“地貧”)是一種常見的單基因遺傳病，最常見地貧類型是α和β地貧。地貧廣泛分布于中東、中亞、東南亞、非洲、地中海沿岸等地區。在我國地貧的分布呈現“南高北低”的趨勢：以長江為界，主要分布于長江以南的省份，其中以廣東、廣西、貴州、云南、海南等省份為高發[1-5]。地貧是常染色體隱性遺傳病，攜帶者之間婚配有1/4的概率生育重型或中間型地貧患兒(統稱中重度地貧)。地貧是嚴重威脅人類健康的致死、致殘的遺傳性血液病，中重度地貧患兒可出現肝脾腫大、骨骼畸形、性發育遲緩、黃疸等癥狀，嚴重貧血的患兒不加以治療，多于5歲內死亡；如果給予每3個月定期輸血及祛鐵治療，則可以延長壽命至25歲，但也會因為體內過度鐵負荷導致死亡。該遺傳病不僅嚴重影響患兒健康，同時也給社會和家庭帶來巨大的經濟負擔。中重度地貧患兒中有大約1/3的患兒是輸血依賴的，目前除了骨髓移植外還沒有廣泛應用的治療良方。大多數中重度地貧患兒，長期處于患病和亞健康狀態，只能選擇定期輸血治療并輔助對癥處理。

云南省民族眾多、地形多樣，毗鄰地貧高發的兩廣地區和東南亞地區。目前最新的地貧篩查策略是使用二代測序進行地貧基因篩查，本文將2016-2017年在云南省全省7個地州使用二代測序篩查地貧的方案進行衛生經濟學分析和評價，為地貧高發地區的防控策略提供依據，同時估算其經濟效益，評估在地貧高發地區進行二代測序地貧篩查工作的重要性和必要性。

1 材料與方法

1.1 研究對象及檢測方法

育齡夫婦從計劃生育到新生兒出生，大約需要1-2年的時間，本研究調查的時間是2016-2017年，故采用2018年出生人口的數量來做后續分析，云南省2018年全年出生人口63.5萬人。二代測序方法篩查地貧，顯示云南省全省范圍內地貧攜帶率為9.7%[6]。本研究按云南省2018年嬰兒人口出生數及攜帶者之間1/4生育中重度地貧患兒的概率，來計算2019年中重度地貧患兒出生人數。計算的方法為：中重度地貧患兒出生人數=年嬰兒人口出生數×男方地貧攜帶率×女方地貧攜帶率×1/4。

1.2 二代測序方法篩查地貧策略

二代測序方法篩查地貧的檢出率設定為100%，該方案的流程圖見圖1，簡述如下：在孕前或早孕期，對女方或孕婦采血進行地貧基因突變的二代測序檢測，檢出女方或孕婦攜帶地貧基因突變時再召回其丈夫進行地貧基因檢測，不攜帶地貧基因突變的女方或孕婦不必進一步檢測其丈夫。若夫婦雙方均為地貧攜帶者，則進行中孕期胎兒地貧產前診斷，若胎兒確診為中重度地貧患兒，則建議終止妊娠，以避免中重度地貧患兒的出生。

圖1 二代測序方法篩查地貧流程圖

1.3 中重度地貧臨床治療分類

中重度地貧患兒的臨床表現差異較大：(1)有1/3的患兒定期隨訪即可，預期壽命與正常人相似；(2)1/3的患兒需要每3個月定期輸血及祛鐵治療，預期壽命為25歲，完全喪失勞動力；(3)1/3的患兒需要進行早期骨髓移植，預期壽命與正常人相似。中重度地貧患兒的智力與正常人接近，一般僅需要接受養育照顧，而不需要接受特殊教育。

1.4 開展地貧篩查的成本

本研究把經過篩查確診中重度地貧患兒的相關費用作為篩查工作的成本，并假設未開展地貧篩查工作，將對可能出現的中重度地貧患兒進行治療、照顧以及相關的費用作為篩查工作的效益。中重度地貧發病一般在患兒1歲以后，研究對象的新生兒預計會在2018年出生，故相關費用以1年后的2019年的費用水平計算。

地貧篩查工作的成本包括直接成本和間接成本。直接成本中的費用包括：二代測序地貧基因檢測費用、胎兒地貧產前診斷確診費，相關費用參考云南省醫療服務價格手冊收費標準。間接成本包括父母誤工費(參照云南省2019年平均工資標準)，就診交通費參考第五次國家衛生服務總調查的結果[7](圖2)。因中重度地貧胎兒建議終止妊娠，此處不存在后續的隨訪及治療費用。

圖2 地貧篩查的成本

1.5 開展地貧篩查和治療的效益

地貧篩查工作的效益包括直接效益和間接效益。中重度地貧患兒的臨床表現差異較大，定期隨訪不需治療患兒、定期輸血及祛鐵治療患兒及早期需要進行骨髓移植患兒各大約占1/3，各種患兒的治療費用都不相同。定期隨訪不需治療患兒不產生費用，本研究只列出兩種需要治療的方案來做統計分析。

直接效益包括：(1)定期輸血及祛鐵治療患者(0～25歲)住院診治費用參考三級甲等醫院?？扑幬飪r格進行計算，市內交通費針對定期輸血及祛鐵治療患者；(2)早期骨髓移植患兒治療費用參考三級甲等醫院?？扑幬飪r格進行計算，省內交通費針對早期骨髓移植患兒。間接效益：該項費用僅針對定期輸血加祛鐵治療患者，另外兩種情況(定期隨訪患者及早期骨髓移植患者)可以保留完整勞動力；中重度患兒喪失勞動能力損失和家庭成員損失按平均工資標準計算。養育照顧費用參考第五次國家衛生服務總調查的結果[8]。

圖3 地貧篩查的效益

2 結果

2.1 云南省地貧流行情況

云南省地貧攜帶率為9.70%，按云南省2018年嬰兒人口出生數為63.5萬計算，根據我們的計算結果，理論上2019年出生的中重度地貧患兒會有1494人(63.5萬人×9.70%×9.70%×25%=1494人)。

2.2 云南省全省范圍內開展地貧篩查和治療的成本

地貧篩查工作的成本包括直接成本和間接成本，直接成本中的費用包括：二代測序地貧基因檢測費257元/人、胎兒地貧產前診斷確診費(2636元/人，按夫妻兩人9.7%的攜帶率計算，育齡人群中需要進行胎兒產前診斷的概率為0.95%，9.7%×9.7%=0.95%)。間接成本中父母誤工費參照云南省2019年平均工資標準(5174.37元/月，以夫婦兩人共誤工10 d的費用1725元計算)，就診交通費(省內交通費195元×2人×2趟=780元，針對夫婦兩人到省城做胎兒地貧產前診斷)。按云南省2018年嬰兒人口出生數為63.5萬計算，云南省每年的孕齡人數為127萬人，在云南省全省范圍內開展地貧篩查和治療的總成本為209,740，925元，詳見表1。

表1 云南省全省范圍內開展地貧篩查的總成本 元

注：孕齡女方做二代測序的費用=嬰兒人口出生數×二代測序地貧基因檢測費；攜帶者的丈夫做二代測序的費用=嬰兒人口出生數×地貧攜帶率×二代測序地貧基因檢測費；高危夫婦的胎兒產前診斷費=嬰兒人口出生數×地貧攜帶率×地貧攜帶率×二代測序地貧基因檢測費；高危夫婦就診的誤工費=嬰兒人口出生數×地貧攜帶率×地貧攜帶率×省內交通費；高危夫婦就診的交通費=嬰兒人口出生數×地貧攜帶率×地貧攜帶率×誤工10天的平均工資。

根據計算，篩查并確診1例中重度地貧患兒的成本為132,878元，篩查費占總成本的98%，見表2。

表2 開展地貧篩查的成本 元/例

注：篩查出1例中重度地貧患兒的成本(元/例)=(總人數做二代測序的費用+攜帶者的丈夫來做二代測序的費用)/總人數，即(16,319.5萬元+1582.9915萬元)/1494 =119,829元。理論上每檢出1例中重度地貧患兒，需要進行4例胎兒產前診斷，故胎兒產前診斷費用的計算為：2636元×4=10,544元。

2.3 云南省全省范圍內開展地貧篩查和治療的效益

直接效益中：(1)定期輸血及祛鐵治療患者(0～25歲)住院診治費用為36,331.2元/年，市內交通費為70元×2趟=140元，每隔3個月評價1次治療效果；(2)早期骨髓移植患兒治療費用為311,897元，省內交通費195元×2趟=390元，2歲內共13次。間接效益中的養育照顧費用按5387元/年計算。

在云南省內，(1)篩查發現并確診治療1例需要定期輸血治療的中重度患兒的效益為2,050,433(1/3的患兒需要每3個月定期輸血及祛鐵治療，共498人)，其中直接效益1,056,955元，間接效益993,478元。(2)篩查發現并確診治療1例需要進行骨髓移植的中重度患兒的效益為327,741元(1/3的患兒需要進行骨髓移植，共498人)，其中直接效益327,741元，不產生間接效益，見表3。故此，在云南省全省范圍內開展地貧篩查和治療的總效益為1,184,330,652元(上述兩項效益的合計×498人)。

表3 開展地貧篩查和治療的效益 元/例

注：中重度地貧患兒的臨床表現差異較大，可出現三種不同的治療方案，定期隨訪患兒不產生治療費用，治療費用僅列出產生治療費用的兩種情況。定期輸血及祛鐵治療費用(0-20歲)：年住院診治費用×20；交通費：市內交通費×100；養育照顧：年養育照顧費用×25。完全喪失勞動力(18-25歲)產生的間接效益：7×12×5174.37=434,647元；家庭一成員損失50%收入產生的間接效益：18×12×50%×5174.37=558,831元。

從效益分析的角度來看，中重度地貧患兒進行定期輸血治療的費用遠高于進行骨髓移植的費用(6.26∶1)，主要是因為定期輸血產生的經濟負擔為慢性病長期的費用，產生了巨大的治療費用、交通費用及間接費用等。

2.4 成本-效益分析

云南省全省范圍內開展地貧篩查的成本-效益分析為1∶5.65，凈效益為974,589,727元。該結果提示該項篩查工作每投入1元錢，可節省5.65元錢的后期投入，即1元錢帶來的效益為5.65元。整個篩查工作的凈效益超過9億元，能為全省財政節省一筆巨大的開支。

3 討論

3.1 地貧篩查二代測序技術有較好的篩查診斷有效性、衛生經濟學價值

地貧的危害極大，從上世紀90年代后逐漸引起重視，部分歐洲國家如塞浦路斯，已經通過有效的地貧防控模式，獲得了中重度地貧患兒“零出生”的完全防控模式[9]。重度地貧患兒缺乏有效治療手段，整體的生存質量極差，絕大部分無法保證有效治療，是我國南方地區健康事業面臨的巨大難題。傳統的地貧篩查模式是先做夫婦雙方的血常規、血紅蛋白電泳，即血液學篩查，篩查結果陽性者再接受相應的地貧基因診斷[10]。該種方法是從上世紀80年代開始實施的，存在檢查準確率低下，耗時長，費用高等缺點。但是由于其對技術要求較低，在實驗室里安置簡單的儀器后即可開展檢測，至今仍是各級醫療機構最主要的地貧檢測方法。

二代測序技術是國際上最先進的基因診斷方法，基因測序為遺傳病診斷的金標準，理論上此方法不存在假陽性。相較傳統篩查方法，使用二代測序具有很好的性價比。本研究證明了應用二代測序技術直接地貧基因篩查和診斷的有效性和衛生經濟學價值，其成本-效益比為1∶5.65，若在云南省全部推廣，一年能產生9.7億元的效益。目前常規開展的苯丙酮尿癥篩查的成本效益在1∶2.5～1∶8.3之間，甲狀腺功能減退篩查的成本效益在1∶6.7～1∶12.22之間[11，12]；相較而言，地貧篩查也能獲得較好的成本效益，能夠對中重度地貧患兒的出生進行經濟有效的防控，值得進一步的推廣應用。

3.2 云南省地貧篩查工作尚處試點階段

自上世紀80年代以來，在我國南方已有許多機構對地貧的流行情況、臨床診治及成本效益進行了研究。2012年國家計生衛生委在南方10個地貧高發省份啟動實施地中海貧血防控試點項目，為試點地區新婚和計劃懷孕夫婦免費提供地貧篩查、基因檢測和產前診斷等服務，支持建設標準化、規范化地貧篩查實驗室和產前診斷實驗室。目前，省級范圍內全部實施地貧防控的只有廣西壯族自治區，其他省份都只是局部區域試點防控。云南省現已在德宏、西雙版納、臨滄、文山及普洱等地進行育齡人群的地貧防控試點項目，由省級醫療單位指導各地規范建設地貧篩查、基因檢測和產前診斷實驗室，健全地貧防控服務體系，提升地貧防控能力，減輕群眾疾病負擔。

4 建議

地貧在云南極為高發，在云南進行地貧篩查防控具有較好的成本效益。為擴大地貧篩查覆蓋范圍，推廣最新的技術方法，可有以下幾種方式進行進一步的探索嘗試：一是繼續進行全省范圍內更為細致的地貧流行病學調查，為精準防控提供數據支撐，同時也可以把技術方法推廣到各級醫療機構。二是把地貧篩查納入到社會保障支付體系，按照各個地區的經濟發展水平設立支付標準。三是設立各種治療援助基金，鼓勵相關的基礎及臨床研究，提高治療的普及性。

本研究初步分析了云南省地中海貧血篩查的成本效益，為以后在該地區開展地貧防控提供了有益的資料。今后在云南省應進一步實行孕齡人群地貧篩查，做好遺傳咨詢，避免嚴重地中海貧血患兒出生，提高出生人口素質，減少出生缺陷，進一步推動云南省衛生事業和諧發展。