含氨基酸新型小分子多肽化合物的概述

王士煒，于瀟洋，李智英

(沈陽師范大學 化學化工學院，遼寧 沈陽 110034)

帕金森癥、阿茲海默癥、肌肉動脈硬化影響著人類的健康，這類疾病統稱為神經退行性疾病，目前為止還沒有徹底的治療方法。阿茲海默癥是一種多病因誘發的神經退行性疾病，β淀粉樣蛋白在其中起著關鍵性作用，經過研究發現主要是在人類大腦皮層和海馬區出現β淀粉樣蛋白、經聚集形成老年斑。近十余年的研究表明，大腦皮層中β淀粉樣蛋白和活性氧物種的積聚，可能與金屬離子和β淀粉樣蛋白作用有關，金屬離子與β淀粉樣蛋白作用機理的研究已成為阿茲海默癥機理的主流研究方向之一，大腦中β淀粉樣蛋白的聚集是阿茲海默癥的一個關鍵性病理事件。體外研究表明：β淀粉樣蛋白并不是自聚集的，某些外部因素，特別是金屬離子的誘導是β淀粉樣蛋白聚集的重要神經化學因子之一。前人通過研究發現在病人大腦皮層銅離子、鋅離子等部分過渡金屬離子在病人大腦皮層內的濃度異常，β淀粉樣蛋白與金屬離子結合會導致生物體內金屬離子失衡，我們介紹的新型小分子多肽類化合物可以作為一種新型的阻滯劑，可阻止這類反應的發生，減少β淀粉樣蛋白的聚集。

1 新型小分子多肽

由傳統生物學可知，氨基酸之間可脫水縮合生成多肽，而經典的多肽類藥物內部是靠肽鍵直鏈連接的，致使藥物主體的柔曲性過高，與天然類藥物相比沒有特定的空間立體結構，對于靶點的結合強度和立體的選擇性不高，這就使得藥物的靶向作用效果不好。同時，藥物進入人體內很容易被人體內存在的各種活性蛋白酶分解，這大大降低了藥效。新型的小分子多肽化合物與傳統多肽的區別在于人工設計連接氨基酸的“橋梁”，例如：EW2、DW2等[1]。這類人工設計的新型小分子多肽化合物中氨基酸之間以非酰胺鍵連接，會產生一些不同于傳統多肽的優良特性，靶向選擇性會有所提高。

2 小分子多肽化合物與金屬離子作用

小分子多肽化合物與金屬離子作用可形成各種各樣的復合物，由簡單氨基酸構成的小分子多肽化合物[2-3]，可離子通過N、O螯合作用與金屬離子生成五元環螯合物。此外，由于氨基酸與堿金屬離子(尤其是鎂離子、鈣離子)的作用非常弱，致使作用后的復合物在溶液中的穩定性非常低，結構難以捉摸、非常復雜[4-6]。Fox課題組研究了鈣離子和幾種中性氨基酸作用后復合物的晶體結構，揭示了2N5O為供體的丙氨酸(Ala)單核螯合物的存在[Ca(Ala)2(H2O)3]，同時發現鈣離子還可以和其它氨基酸形成其它的鏈狀配合物[7]。令人驚奇的發現，大部分小分子多肽化合物與鈣離子的作用均是通過N、O螯合作用。值得注意的是，酸性或中性條件下，雙釩金屬離子與含半胱氨酸小分子多肽化合物配位，除N、O作用外還存在O、S或N、S螯合作用[8]。Li課題組通過核磁方法發現含有吲哚殘基的色氨酸類小分子多肽化合物對金屬離子(尤其是鈣離子)具有較強的絡合作用，采用熒光滴定方法發現鈣離子比鎂離子、鋇離子、鈉離子、鉀離子與小分子多肽化合物作用的效果更強，并提出小分子多肽化合物與鈣離子是通過吲哚環和羰基與之螯合作用[1]。

3 研究新型小分子多肽與金屬離子作用的意義

研究新型小分子多肽化合物與金屬離子的作用，為尋找新藥物提供路線，為藥物合成提供較多的方法，同時也能更好地認識自然和了解自然；在生物醫學方面，還可以為化學的方法來設計疫苗、人工合成疫苗等提供路線。新型小分子多肽類藥物具有很多優點：首先，小分子多肽的中間骨架是靈活的可設計的，使得小分子多肽類藥物中間骨架可以由非酰胺鍵連接，極大降低了其被生物體內各種活性蛋白酶分解的效率；其次，可以設計具有更高立體選擇性的中間骨架，使其與靶點結合強度更高且選擇性更好，因此，經過設計的小分子多肽類化合物極大豐富了藥物的種類，增加了藥效更好地治療疾病。氨基酸的側鏈組織參與各種各樣的功能，與金屬離子作用的蛋白分子可以具有生物體內多種金屬酶的功能，包括催化各種反應、為生命體的基本特征提供能量等[9]。研究小分子多肽中含有的氨基酸殘基和金屬離子作用，可以使人們更加深入的了解生物體內離子平衡的原理，從而更好地研發藥物。