外周血中性粒細胞淋巴細胞比率和淋巴細胞單核細胞比率對評估肝癌患者預后的價值

劉靜 丁小龍 魏義勝 秦光明 丁敏 李娜 景順萍 王小艾

(咸陽市第一人民醫院消化內科，陜西 咸陽 712000)

全球范圍內每年約有200萬人因肝臟疾病死亡，其中約100萬人死于肝硬化并發癥，約100萬人死于病毒性肝炎和肝細胞癌，肝癌是目前全球第16大主要死亡原因[1]。在全球范圍及欠發達國家，肝癌是導致男性癌癥死亡的第二大原因，在發達國家是導致男性癌癥死亡的第六大主因，僅中國就占了發病和死亡人數的50%左右[2]。越來越多的證據表明全身性炎癥在腫瘤的發生發展中起了重要的作用，中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)、淋巴細胞/單核細胞比(LMR)、C反應蛋白等是機體常見的炎癥反應的有效指標，具有監測簡易、價格低廉等特點，已被多項研究證實可以作為判斷原發性腮腺癌[3]、膀胱癌[4]、前列腺癌[5]、結直腸癌肝臟轉移[6]預后的預測指標。我國為肝癌高發病率、高死亡率國家，因此，尋找簡易低廉的預測指標顯得甚為重要。本研究旨在分析NLR和 LMR對于肝癌患者的生存及預后的影響，從而明確NLR和LMR在預測肝癌患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年1月至2016年1月期間我院消化內科收治的、隨訪至死亡或隨訪結束的符合篩選標準的肝癌患者85例。入選標準：臨床資料完整、符合2018年中國臨床腫瘤學會(CSCO)《原發性肝癌診療指南》診斷標準的肝癌患者。排除標準：存在感染；1個月內使用促白細胞生成藥物、激素、類激素藥物；輸血；有其他嚴重基礎疾病；化療、放療；臨床資料不完整；其他原發腫瘤肝轉移；合并血液病的患者。

1.2方法 通過病案管理系統收集患者臨床資料及實驗室檢查資料，包括：性別、年齡、有無乙型、丙型病毒性肝炎感染、有無肝硬化、AST水平、ALT水平、CTP評分、AFP、腫瘤分期、外周血中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等信息。采用電話隨訪、定期復查等方式隨訪，隨訪截止日期為2019年3月30日，隨訪從疾病診斷日至隨訪終止日期或患者死亡。

1.3統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析，GraphPad Prism 5軟件進行繪圖。運用受試者工作曲線(ROC曲線)計算曲線下面積(AUC)，根據約登指數取NLR、LMR最佳截斷值。組間計數資料采用χ2檢驗。使用Kaplan-Meier進行生存分析，Log-rank檢驗進行差異性檢驗；單因素和多因素Cox分析肝癌患者生存預后相關因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1NLR及LMR最佳截斷值分析 NLR對肝癌患者的ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.7033(95%CI：0.5 674～0.8 392)，根據約登指數確定NLR最佳截斷值為4.39時，其靈敏度為58.82%，特異度為80.88%(P=0.0 098)。LMR對肝癌患者的ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.6 678 (95%CI：0.5 253～0.8 103)，根據約登指數確定LMR最佳截斷值為3.34時，其靈敏度為58.82%，特異度為80.88%(P=0.0 331)。見圖1。

圖1 NLR與LMR預測肝癌患者ROC曲線

2.2肝癌患者NLR及LMR與臨床病理參數的關系 以NLR=4.39為截值，將85例肝癌患者分為低NLR組(n=51)和高NLR組(n=34)，觀察兩組NLR在年齡、性別、有無乙肝或丙肝病毒感染、有無肝硬化、ALT、AST、CTP分級、中國肝癌分期(CS)、BCLC肝癌分期和AFP上的差異，結果顯示低NLR組和高NLR組在中國肝癌分期、BCLC肝癌分期之間有明顯差異(P<0.05)。以LMR=3.34為截值，將85例肝癌患者分為低LMR組(n=62)和高LMR組(n=23)，觀察兩組LMR在以上臨床、分期等特征上的差異，結果顯示低LMR組和高LMR組在AST、中國肝癌分期、BCLC肝癌分期之間有明顯差異(P<0.05)。見表1。

表1 不同NLR、LMR水平與肝癌患者臨床、分期等特征的關系(n)

(續表) 表1

2.3肝癌患者NLR、LMR與預后的關系 Kaplan-Meier分析對肝癌患者不同分組的NLR、LMR的生存期進行比較并繪制生存曲線。低NLR組與高NLR組患者3年生存率分別為15.765%、0%，中位生存期分別為12個月、10個月。低NLR組患者的總體生存明顯高于高LNR組患者，差異有統計學意義(χ2=5.883，P=0.015 3)。見圖2。低LMR組與高LMR組患者3年生存率分別為4.893%、17.391%，中位生存期分別為9.5個月、20個月。低LMR組患者的總體生存明顯低于高LMR組患者，差異有統計學意義(χ2=5.865，P=0.015 4)。見圖3。

圖2 低NLR組和高NLR組肝癌患者生存曲線

圖3 低LMR組和高LMR組肝癌患者生存曲線

2.4肝癌患者生存預后相關因素分析 通過Cox單因素分析探討各項指標對患者預后的影響。結果顯示，AST水平、CTP分級、中國肝癌分期、BCLC分期、NLR水平和LMR水平為肝癌患者預后的相關因素(P<0.05)，見表2。為排除各因素間相互影響，探討影響肝癌患者預后的獨立危險因素，進一步做Cox多因素分析。結果顯示， CTP分級、中國肝癌分期、BCLC分期、NLR水平為肝癌患者預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表2 影響肝癌患者預后的單因素分析

表3 影響肝癌患者預后的多因素分析

3 討 論

肝癌是全球范圍內高發病率、高死亡率的惡性腫瘤之一。近年來隨著診療手段的不斷發展，肝癌的近期療效有所改善，但肝癌患者的預后仍較差。因此臨床上迫切需要簡便易得、經濟實惠、合理的臨床指標對肝癌患者預后指標進行預測。

機體的炎癥反應水平與腫瘤的惡性生物學密切相關，是腫瘤發生發展過程中不可缺少的參與者，其作用機制可能通過腫瘤相關的炎性細胞分泌及介導一系列的炎癥介質、趨化因子及其受體，機體在這些介質和因子等的作用下促進腫瘤增殖、侵襲和轉移，從而影響癌癥患者的預后[7-8]。NLR、LMR可作為全身炎癥反應指標。Y.Wang等[9]研究表明NLR可作為獨立預測因素對肝癌術后患者無復發生存期及總生存期進行預測。A.Lué等[10]研究表明NLR是經索拉非尼治療的HCC患者的總體存活的獨立預后指標，高NLR (≥ 2.3)與患者的ECOG狀態、高膽紅素血癥、門靜脈癌栓、BCLC分期等相關。研究[11]表明，低LMR作為與肝癌患者接受肝移植術后獨立的危險因素，提示與預后不良相關。LMR作為獨立預測因子亦可預測HBV相關HCC患者接受根治性肝切除術后的生存結果[12]。以上的研究表明了NLR、LMR可作為肝癌患者的預測指標。本研究證實了NLR、LMR作為預測肝癌患者預后的可靠性，我們通過繪制NLR、LMR對肝癌患者的ROC曲線及曲線下面積，表明NLR、LMR作為預測肝癌預后具有一定的預測價值，并通過臨界點進行分組，表明NLR與腫瘤大小、淋巴轉移、門靜脈轉移、分期等生物學行為有關；LMR除與以上生物學行為有關外，亦與血清AST水平有關。高NLR組生存期明顯低于低NLR組，單因素分析高NLR為影響肝癌生存的預后因素，多因素分析其為影響肝癌生存的獨立危險因素。低LMR組生存期明顯低于高LMR組，單因素分析低LMR為影響肝癌生存的預后因素。提示NLR、LMR有作為評估肝癌患者預后的價值。然而，本研究屬于回顧性研究，存在選擇偏倚、樣本量相對較少、為單中心臨床研究的局限性。因此需要以后的前瞻性、大樣本、多中心臨床研究來進一步驗證本項研究的結論。

綜上所述，外周血NLR和LMR作為影響肝癌患者生存的預后因素，尤其NLR作為影響患者預后的獨立危險因素，在肝癌患者預后評估中具有一定價值。這兩項檢測指標具有簡易快速、價格低廉等優點，值得在臨床上應用及推廣。