人工智能在微流控系統中的應用

王宇 方群

摘?要?微流控系統可以對微流體進行精準操控，因此被廣泛應用于化學、生物、醫學、藥學等諸多領域。近年來取得跨越式發展的人工智能技術，在應對微流控系統中海量數據的分析與挖掘方面具有很大的優勢，被應用于很多微流控系統中，并在生物研究、醫學診斷、藥物研發等多個領域展現了突出的潛力。本文綜述了數種典型的人工智能模型及其在微流控系統中的應用，重點介紹了人工智能在微流控系統的目標檢測、關聯預測與結果分類方面的研究和應用進展，并對其未來發展趨勢進行了展望。

關鍵詞?微流控;人工智能;數據挖掘;大數據;評述

1?引 言

微流控（Microfluidics）系統是指在微米級結構中操縱微量流體（體積為10?9～10?12 L）的系統，由于其對微流體的精準操控能力，被廣泛應用于化學、生物、醫學、藥學等領域，具有試樣和試劑消耗量小、反應效率高、分析通量高、體積小、集成化和自動化程度高等優點，也常被稱為芯片實驗室（Lab on a chip）。近30年來，微流控系統在生命科學基礎研究[1～4 ]、化學分析[5，6]、臨床診斷[7，8]、藥物研發[9，10]、食品分析[11]、環境監測[12]等多個應用領域展現出巨大的應用潛力，改變了許多傳統的實驗方法。微流控系統憑借強大的微量樣品操縱能力，配合多種檢測手段和完備的數據采集系統，可以高通量、自動化、低成本地產生海量高質量數據，包括實驗圖像、流體參數、化學和生物檢測信號等。但是，這些數據所包含的信息通常是不可直接獲取的。以實驗圖像為例，一張單細胞圖像中包含了細胞大小、細胞形態、表面形貌、運動方向、熒光強度、與周圍環境的聯系等信息，但卻很難直接從圖像中提取。由于微流控系統在高通量、自動化等方面的長足進展，在展示其強大的獲取海量實驗數據能力的同時，也使其在數據分析與挖掘方面面臨著嚴峻的挑戰。

人工智能（Artificial intelligence，AI）作為研究和開發用于模擬、延伸和擴展人的智能的理論、方法、技術、系統及應用的技術和科學，具有強大的分析與運算能力，能夠處理復雜環境下的決策問題，在大數據的分析與挖掘方面具有天然的優勢。盡管在20世紀50年代左右人工智能技術就已經誕生[13]，并引領過多次研究熱潮，但是受限于數據量與計算能力，一直未能展現出足夠的數據處理能力。近幾年，得益于神經網絡模型的發展、快速圖形處理器（GPU）[14]的運用、Tensorflow[15]等框架的開發和分布式計算的普及，人工智能技術已經在圖像識別[16]、自然語言翻譯[17]、語音處理[18]、個性化推薦[19]等多個領域大放異彩，成為數據分析與挖掘的首選利器。不同于傳統的計算機算法，基于人工智能開發的機器學習技術通常無需直接編程即可學習，最終數據處理性能的優劣主要取決于其算法訓練過程。因此，在一些復雜度較高、特征不明顯的場景（如圖像識別或自然語言翻譯等）中，人工智能算法相比于傳統計算機算法具有無可比擬的優勢。

近年來，隨著人工智能在多個領域取得應用突破，越來越多的微流控領域學者開始關注其強大的分析與分類能力，并針對微流控系統發展了許多人工智能數據分析與挖掘方法，不僅大大提高了系統的數據處理能力，還構建了許多狀態評估與結果預測模型，使得微流控系統逐漸從自動化向智能化發展。其中，人工智能所擅長的回歸、分類和聚類等問題尤其受到了微流控領域學者的青睞，并逐漸將其應用于目標檢測、關聯預測和結果分類等多個方面，顯示了突出的應用潛力和發展前景。

本文對三類典型的人工智能模型以及其在微流控系統中的主要應用進行綜述，并對其未來發展趨勢進行展望。

2?人工智能模型簡介

人工智能是一個相對寬泛但又比較通俗直觀的概念，旨在模擬、延伸和擴展人的智能。目前，人工智能主要用于解決4個方面的問題，即回歸、分類、聚類與強化問題。其中，回歸問題指的是根據數據樣本中的特征參數，預測連續值結果，例如預測癌細胞侵襲概率;分類問題指的是根據數據中的特征，判定其所屬類別，如編碼液滴的識別;聚類問題指的是將樣本劃分為若干個類別，如疾病亞型的劃分;強化問題指的是如何基于環境而行動，以取得最大收益，如臨床給藥劑量的優化[20]。此外，除了強化學習自成體系外，根據訓練數據集是否明確輸入與輸出的映射關系，又可以分為有監督學習（包括半監督學習）和無監督學習。其中，回歸問題與分類問題一般屬于有監督學習，而聚類問題通常屬于無監督學習。

線性回歸是一種基本的回歸算法，可以用一條直線較為精確地描述數據之間的關系。如果數據間的關系并非線性，也可以使用多項式回歸、嶺回歸等其它更加復雜的回歸算法。因此，回歸算法可以較好地描述連續數據間復雜的關系，是一種發現多種參數間關聯，并定量描述其對結果影響的方法，常用于函數擬合、模型開發等。

相比于輸出結果為連續且確定數值的回歸問題，分類問題的輸出結果卻是定性的離散值。

分類模型有多種類型，如用回歸算法預測出事件概率，并設定判斷閾值，就是一個簡單的二元分類算法，即邏輯回歸。此外，樸素貝葉斯分類（Nave Beyesian classification，NB）是一種以貝葉斯理論為基礎，依據概率原則進行分類的算法。其基本原理為，根據已知的先驗概率，利用貝葉斯公式求出樣本屬于某一類的后驗概率，然后選擇后驗概率最大的類作為該樣本所屬的類。k近鄰（k-Nearest neighbor，kNN）算法則是一種基于距離度量的分類算法，將整個數據集作為訓練集，先確定待分類樣本與每個訓練樣本之間的距離，再找出與待分類樣本距離最近的k個樣本作為其k個近鄰，最終選擇占比最大的類別作為待分類樣本的類別。決策樹（Decision tree）算法是根據數據屬性采用樹狀結構建立決策模型的算法，常用于解決分類和回歸問題。若將多個決策樹模型作為基分類器，投票決定最終類別，即成為隨機森林（Random forest，RF）模型。支持向量機（Support vector machine，SVM）是一種基于統計學VC維理論與結構風險最小原理的有監督二分類器，其決策邊界是對學習樣本求解的最大邊距超平面。

除了較為精確的圖像識別與計數，人工智能在相對模糊的密度估算、狀態評估、模式識別等方面也有較好的應用。Kim等[28]使用快速傅里葉變換（FFT）技術檢測微流控系統中細菌生長顯微圖像頻率的變化，再基于深度學習進行數據回歸，成功對微流控系統中的細菌密度進行了估算（圖1D），并將其應用于微流控抗生素敏感性測試。該方法沒有試圖對模糊的細胞圖形進行精準識別，而是根據圖像中的微小變化進行粗略的密度估算，為解決微流控系統中的數據估算問題提出了一種新的思路。與之相似，Moore等[29]搭建了一種可構建腫瘤微環境的腫瘤活檢微流控裝置，并利用基于機器學習的自定義圖像分析算法成功量化了腫瘤浸潤淋巴細胞的死亡時間（圖1E）。該工作充分發揮了人工智能在狀態評估方面的優勢，為定量表征微流控系統中的待測物提供了更多可能。

總之，由于人工智能在提升數據質量、跟蹤動態目標、評估模糊場景等方面的獨特性能，使其在微流控目標檢測中展現出了明顯的應用潛力。

4?人工智能在微流控系統關聯預測中的應用

在傳統的科研范式中，尋找物質運動及其相互作用的規律，一直是需要科研人員依賴其科研技能去解決的問題。然而，隨著人工智能技術的快速發展，發現重要變量、尋找不同變量之間的潛在關聯、預測實驗結果，也可以通過人工智能實現。

在微流控系統的數值模擬方面，人工智能已經有了許多應用。早在2006年，Magargle等[30]就利用ANN模型對芯片實驗室系統中的注射器裝置進行建模，通過基礎質量傳遞偏微分方程的有限元模擬訓練，將注射器行為映射到由系統物理變量參數化的一組性能分析函數中（圖2A），不僅計算速度比數值模擬快4個數量級，均方誤差也可精確至10?4。該工作首次將人工智能用于微流控裝置建模，即展現出了遠超傳統數值模擬方法的運算效率，為此后人工智能在微流控系統中的深度應用提供了有益的指導。此外，Han等[31]利用遞歸神經網絡模型對微流控柔性傳感器進行表征（圖2B），在壓力響應滯后的情況下，依然模擬出了柔性傳感器的非線性特征，并估算了其所受壓力刺激的大小與位置，其平均定位精度可達85.42%，標準偏差為5.81%。該研究展現了人工智能在尋找非線性關聯特征方面的優勢，有可能為微流控柔性傳感器提供更多的表征與模擬工具，并簡化機械與控制系統的結構。

除了數值模擬，人工智能與微流控系統結合，還能快速分析不同參數對實驗結果的影響，并構建預測模型。Nyberg等[32]以微流控單細胞實驗為基礎，利用k-近鄰算法對6種細胞物理表型進行分析，發現了一組預測癌細胞入侵的4種物理表型（圖2C（a）），其組合后的最高準確度可達96%，最后通過訓練多元線性回歸模型成功生成了癌細胞侵襲預測模型（圖2C（b））。該研究表明，人工智能有助于尋找影響事件發生的關鍵因素，并發現不同因素間的潛在聯系，為醫學研究模型、疾病診斷模型的開發提供了更多手段。此外，Yasemi等[33]在使用微流控系統進行鞣酸的提取實驗時，利用ANN模型分析了多種實驗參數對提取效率的影響，構建了一種鞣酸提取效率模型。根據該模型得到了鞣酸最佳提取條件，實際提取率為95.01%±0.63%，與預測的最大提取率96.4%基本一致。因此，人工智能與微流控系統的結合，有效提高了實驗參數優化的進程。另外，Huang等[34]使用ANN訓練出了一種可以預測微通道特征系數的模型，用于研究微通道中的流體阻尼，特征系數預測值與實驗測量值的平均偏差僅為4.7%。該研究表明，人工智能可以預測微流控系統中的某些關鍵參數，對于更加精確的數值模擬與流體操控也有很大的幫助。

甚至對于很多無法利用數字精確描述的直觀經驗，人工智能技術也能進行描述。例如，Khor等[35]使用卷積自動編碼器模型對微流體管道中的乳液液滴形狀進行描述，精度可達91.7%，再對其中包含的多維參數進行解釋，最終找到了影響液滴破裂的3個主要因素，總結出了微流體管道中乳液形狀與其后續變化之間的關系，成功預測了微流體通道中不同形狀乳液液滴的穩定性（圖2D）。因此，人工智能在描述特征方面也有一定的優勢，相關技術的應用對于歸納、解釋微流控系統中的實驗現象，加深對微流控系統的理解，具有重要的意義。

所以，人工智能在發現關鍵參數、預測多因素關聯、描述特征、總結歸納變化規律等方面具有優勢，其在微流控系統中的應用將推動整體系統的智能化發展。

5?人工智能在微流控系統結果分類中的應用

微流控系統由于其自動化、高通量的特點，在快速完成大量相似實驗的同時，也會得到海量的實驗結果。對這些結果進行分析與分類，并加以差異化處理，已經成為對微流控數據分析與挖掘的基本要求。得益于人工智能優秀的分類與聚類能力，許多實用的微流控數據處理技術得以發展。

首先，恰當的分類可以有效區分不同的被測物狀態，如Ellett等[8]使用微流控系統從一滴稀釋血液中測量中性粒細胞的自發運動性，并通過基于機器學習的評分系統成功區分了敗血癥患者與其他患者的血樣。對42名患者中的敗血癥患者識別敏感率為97%，特異性為98%。這種可以區分疾病患者的分類模型已經起到了類似疾病診斷模型的作用。類似的，Manak等[36]將前列腺癌和乳腺癌患者的組織樣本在微流控裝置上成像，再利用隨機森林模型進行分析，對癌癥病人的風險情況進行分層，實現了疾病的分級（圖3A）。此外，Khan等[37]使用基于線性判別分析的分類器，為實時診斷微流控裝置開發了一種設備健康狀態診斷與預測系統，用于監控設備狀態，準確度>98%。因此，利用人工智能對微流控系統實驗結果進行恰當分類的意義，不亞于設計一個專門的研究模型，這也體現了人工智能在數據挖掘方面的能力。

其次，高效的分類算法有助于開發便攜式智能檢測設備。Potluri等[7]開發了一種基于手機的低成本排卵檢測設備（圖3B），重量僅208 g，可以利用微流控芯片對唾液進行處理并產生特定紋路，再由手機上基于MobileNet模型（一種CNN模型）開發的APP進行分析，即可判斷婦女的排卵能力（準確率>99%），幫助調控生育計劃。該方法將微流控芯片與手機相結合，體現了微流控技術和人工智能技術在家用檢測方面的潛力。此外，在可穿戴設備開發方面，Kim等[38]使用兩個微流控柔性傳感器檢測人類運動過程中的步態，再利用半監督深度學習模型完成不同運動狀態下的步態分類（圖3C），從而以較小的數據量實現了設備校準。該研究說明人工智能有助于簡化可穿戴設備結構，降低設備成本，對于相關設備的開發與推廣，具有重要意義。

再次，依據結果進行的分類也有助于識別某些稀有或難以標注的目標。如Guo等[39]使用基于固態微孔的微流控阻抗細胞計數器，對600個紅細胞與癌細胞進行檢測，再通過SVM模型分析信號脈沖中的兩個重要參數，測得癌細胞含量為（38.2%±2.0%），與商品化流式細胞儀測得的結果（36.4%±0.5%）基本一致，為癌細胞的識別提供了一種相對簡單的方法。Wang等[40]利用微量移液器吸取腫瘤細胞的時間表征單個細胞的細胞質粘度，又根據細胞質粘度，將基于神經網絡的模式識別用于不同細胞的分類，最高取得了76.7%的分類成功率。該工作體現了人工智能在發掘單個樣品特征的應用價值方面，具有突出的能力。Jagannadh等[41]利用PCA、SVM模型，對顯微鏡觀察的微流控系統中的癌細胞進行了無標記分類，降低了癌細胞識別難度，準確率>97%。這些方法都為稀有或特征不明顯目標的識別與標注提供了更多的解決方案。

最后，強大的目標分類技術也為樣品的大規模分析提供了一種新的解決辦法。Svensson等[42]使用彩色微球對微流控液滴進行編碼后，利用隨機森林分類器和貝葉斯分類器進行解碼，成功對20種實驗條件、每種條件超過100000個液滴的大規模液滴群進行了編碼與解碼（圖3D），解碼準確率高達99.6%，展現了大規模微流控液滴作為細胞反應器的應用潛力。Athamanolap等[43]在微流控陣列平臺中使用數字PCR測定方法，在4 h內完成了通常需要數天才能實現的快速細菌鑒定與抗菌藥物敏感性測試（圖3E），采用機器學習算法，依據基因熔解曲線自動識別了細菌種類，大大加快了識別速度。因此，人工智能在海量數據處理方面的突出性能，有助于突破微流控大規模樣品分析方面的技術瓶頸，推動更多先進設備的開發。

由此可知，人工智能對微流控系統結果的高效分類，在醫學模型構建、設備狀態評估、便攜式智能檢測設備開發、特殊目標識別、大規模樣品分析等方面，都具有十分重要的意義。

6?結論與展望

微流控系統與人工智能分別在大數據生成、采集與數據處理方面的優勢，使得二者的結合成為了一種必然的趨勢。首先，人工智能在大規模數據處理方面的優勢，使其可對微流控系統自動化、高通量的分析流程進行快速實時的分析與判斷。其次，人工智能高通用性的信號檢測與目標識別能力，可以減少對特定檢測設備的依賴，降低硬件要求，縮小設備體積，節約檢測成本，推動微流控系統在微型化、集成化方面的發展。再次，人工智能可以對微流控系統產生的海量數據進行深入挖掘，輔助研究者發現數據間的潛在關聯，歸納總結物性規律，構建系統模擬與預測模型。最后，人工智能可以實時監控系統運行狀態，綜合評估實驗結果，并智能調節其中關鍵步驟，充分發揮微流控系統的流體控制能力，推動其由自動化向智能化發展，以應對更加復雜的實驗環境與更加廣泛的應用需求。

基于當前的應用趨勢，微流控領域的研究人員對人工智能技術的理解正在逐漸加深，將理論運用于實際情境的工程能力也越來越強。一方面，從簡單的回歸模型到相對復雜的統計模型，再到復雜度較高的深度學習模型，人工智能在微流控系統中所應用的模型復雜度逐漸提升;另一方面，從單一人工智能模型到多種模型聯用，從標準模型到各種優化模型，所用模型的靈活性也在逐步提高。這既得益于人工智能技術的逐步普及，也體現了微流控研究者對人工智能的關注與迫切需要。隨著Tensorflow等學習框架、分布式計算，人工智能基礎教育的推廣，學習并使用人工智能技術的門檻將進一步降低，人工智能將成為微流控系統中如同數學、化學、物理學和計算機一般的基礎技術。

雖然，人工智能在微流控系統中已取得了許多重要的應用成果，但仍然面臨諸多挑戰。例如，CNN等常用的監督學習算法通常需要使用大量標記數據進行訓練，而標記數據比較費時費力，因此無標簽、半監督的高效模型可能會成為未來的研究熱點。此外，在面對復雜的研究體系時，采用降維學習等相對簡單的模型，可能尚不足以深入探究這些體系，而高度復雜的模型又帶來模型構建與學習效率等方面的困難。因此，為了獲得更好的學習性能，還需進一步發展深度學習、強化學習等高復雜度模型，并開發更多針對復雜體系的研究策略。另外，由于開發難度的限制，目前人工智能主要用于對微流控系統的數據處理，但是其在狀態評估、系統決策、智能優化等方面仍然具有很大的應用潛力。

總之，人工智能在微流控系統中的應用展現出蓬勃的發展態勢，在目標檢測、關聯預測、結果分類等方面展現了明顯的優勢與良好的實用效果。隨著技術的快速進步，人工智能技術必將逐步覆蓋微流控系統中數據處理、狀態評估、智能決策、自動優化等方面，大大提高微流控系統的智能化水平，并最終在化學、生物學、醫學、藥學、材料科學等領域取得更加廣泛且重要的應用，甚至有望在當前依賴專家經驗、人工嘗試的科研模式之外，發展出利用人工智能參與實驗設計、操作和結果處理的新的科研模式。

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