環境鉛暴露對兒童智力影響的Meta分析

屈騰佼，孫明軍，高張晉，趙青云，何作順

（大理大學公共衛生學院，云南大理 671000）

鉛是高毒性的重金屬污染物之一，因其重要的工業價值而被廣泛應用于各行各業中，使得人類通過不同方式和途徑攝入鉛及其化合物，導致人體多個器官系統產生嚴重的病變和損傷〔1-2〕。鉛在人體具有吸收率高、易蓄積、半衰期長、降解緩慢、危害較大等特點〔3〕，是我國重點關注和監測的有害金屬之一。相較成年人發育成熟的器官系統，兒童尚未健全的各器官系統正處于發育關鍵時期，其中，神經系統作為主要靶器官對鉛毒性尤為敏感〔4〕，近年大量研究顯示，隨鉛暴露劑量的增多，兒童行為和智力發育異常越加明顯〔5-6〕。測量兒童智商的分值高低在一定程度上可作為兒童神經功能受鉛毒性影響的觀察指標，其指標包括總智商（FIQ）、語言智商（VIQ）和操作智商（PIQ）。近年研究報道發現，各研究學者在對鉛和兒童智力研究分析時，因其存在各類難以避免的因素影響，最終導致各統計學結論之間時有不一致性發生。基于此種差異，本文通過收集整理2006至2018年國內外關于鉛和兒童智力研究的數據資料，使用Meta分析方法對所有納入文獻進行綜合分析和評價，明確鉛對兒童智力的具體影響，從而為鉛中毒的防治提供科學依據和參考。

1 資料來源與方法

1.1文獻檢索利用計算機檢索數據庫如中國知網（CNKI）、萬方、維普（VIP）、Medline和PubMed等。中文檢索式為：篇名（鉛或血鉛或鉛暴露）并且（兒童或學齡兒童）并且（智力或智商或智力發育或神經行為或神經系統）；英文檢索式為：Title（lead OR Pb OR blood lead OR lead exposure）AND（children OR child OR school children）AND（IQ OR intelligence ORneurobehavior OR nervous system），檢索時間為從建庫至2018年12月。

1.2納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①國內外2006至2018年鉛暴露對兒童智力影響的文獻；②年齡在0～18歲且只含鉛暴露因素和智力關系的兒童；③文獻含所研究的相關數據完整（樣本量、均數、標準差等）；④血鉛濃度小于100μg/L為分析對照組；⑤采用聯合型瑞文智力量表或韋克斯勒智力量表。

1.2.2 排除標準 ①不符合納入標準要求；②樣本量過小（n＜10）；③隊列研究文獻；④相關資料重復、質量較差、數據不全且無法轉換成（±s）；⑤不含先天性或其他因素導致智障兒童。

1.3統計方法

1.3.1 數據整理 對納入文獻進行基本信息和數據信息資料整理：第一作者、發表年限、研究現場、研究組別、樣本量以及均數差（MD）包含的FIQ、VIQ和PIQ各項指標。

1.3.2 納入文獻質量評價 根據檢索策略、納入排除標準和詳讀全文篩選符合要求的文獻，采用文獻評估量表（JBI）〔7〕標準對預納入文獻進行質量評分。該JBI標準共包含10個項目且分3個等級：①在文獻中各項目有詳細闡述得2分；②只提及項目未進行具體闡述得1分；③該項目無任何說明得0分。

1.3.3 統計分析方法 使用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3〔8〕軟件進行Meta分析，對納入的14篇文獻進行異質性檢驗，當統計量I2＞50%時說明各研究文獻之間存在的異質性較大，應選用隨機效應模型（Randomized Effects Model），反之I2＜50%時選用固定效應模型（Fixed Effects Model），以合并MD和其95%置信區間（CI）為統計量分析〔9〕。通過固定效應模型和隨機效應模型計算比較合并值，以及采用逐一剔除因素等方法進行敏感性分析，以判斷研究結果的穩定性。同時采用亞組分析方法找出各研究之間存在的異質性因素，最后繪制漏斗圖，判斷是否存在發表偏倚〔10〕。

2 結果

2.1文獻檢索與篩選根據檢索策略共搜到891篇文獻，二次檢索出1篇，中英文分別搜到739、153篇。通過瀏覽文獻標題及摘要，剔除重復、交叉發表文獻；通讀全文剔除數據不全或樣本少的文獻，最后共納入14篇文獻〔11-24〕，共含有3 865個研究對象。納入文獻檢索選擇流程圖和基本信息及JBI質量評分表見圖1、表1。

圖1 文獻檢索選擇流程圖

表1 納入文獻基本信息及JBI質量評分

續表1

2.2 鉛暴露對兒童FIQ、VIQ和PIQ的影響 鉛暴露對兒童FIQ影響分析，首先對納入文獻進行異質性檢驗，χ2=125.07，P＜0.001，I2=90%，說明各研究間存在高度異質性，故選擇隨機效應模型對兒童FIQ的合并MD［95%CI］統計分析，總效應：Z=5.23（P＜0.001），MD［95%CI］=-6.50［-8.93，-4.06］，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），鉛暴露區兒童FIQ得分低于對照組。見圖2。鉛暴露對兒童VIQ影響分析，異質性檢驗結果為χ2=28.56，P＜0.000 2，I2=76%，選用隨機效應模型對兒童VIQ的合并MD［95%CI］統計分析，總效應：Z=3.56（P＜0.001），MD［95%CI］=-5.18［-8.04，-2.33］，表明鉛暴露區兒童VIQ得分低于對照組。見圖3。鉛暴露對兒童PIQ影響分析，異質性檢驗結果為χ2=14.23，P=0.05，I2=51%，表明各研究間存在中度異質性，故選擇隨機效應模型對兒童FIQ的合并MD［95%CI］統計分析，總效應：Z=4.96（P＜0.001），MD［95%CI］=-4.80［-6.70，-2.91］，表明鉛暴露區兒童PIQ得分低于對照組。見圖4。

圖2 鉛暴露對兒童FIQ影響的Meta分析森林圖

圖3 鉛暴露對兒童VIQ影響的Meta分析森林圖

圖4 鉛暴露對兒童PIQ影響的Meta分析森林圖

2.3敏感性分析同時用固定效應模型和隨機效應模型計算MD合并效應值，并通過比較其對應結果的一致性來判斷合并效果的可靠性〔25〕。固定效應模型和隨機效應模型對兒童FIQ、VIQ和PIQ指標的合并MD［95%CI］進行估計，結果顯示P＜0.001，說明合并結果基本可靠。見表2。按照發表時間從2006至2015年對納入文獻FIQ指標進行逐一剔除，分析剔除單個研究后對合并效應的影響，判斷研究結果的可靠性。結果顯示暴露組和對照組兒童FIQ指標差異均有統計學意義（P＜0.05），說明研究結果穩定。見表3。此外，按照發表時間從2006到2013年和樣本量從小到大對PIQ指標，以及樣本量從大到小對VIQ指標進行依次剔除，結果都顯示一致性，可認為研究結果穩定。

2.4分層分析按照研究現場對兒童FIQ指標進行亞組分析，去除作者高博文（農村現場）和作者車文（數據質量差）后，結果顯示FIQ各研究之間異質性明顯降低。見圖5。此外對VIQ和PIQ指標按研究現場分析后其異質性也都下降，說明現場研究是各指標異質性來源的因素。

表2 固定效應模型和隨機效應模型結果比較

表3 兒童FIQ指標敏感性分析

2.5發表偏倚漏斗圖顯示兒童PIQ指標資料分布基本對稱，可認為無明顯發表偏倚；兒童VIQ指標資料分布對稱不明顯，說明可能存在發表偏倚。見圖6。

3 討論

兒童大腦的發育過程較長，此間尚未發育成熟的神經系統對各種外界有害刺激最為敏感，其中尤以環境中各種重金屬污染物的危害最為嚴重。鉛是確認的神經系統重金屬毒物，國內外有很多學者對鉛暴露影響兒童智力做了廣泛的研究，但因各自在研究分析時采用的方法、現場、區域、樣本量、血鉛測量儀器以及智力量表等的差異，最終導致研究結果之間存在鉛暴露對兒童智力有影響和無影響兩種結論，本文通過統計學上常用的Meta分析方法對各研究學者的研究結果定量合并后進行綜合系統分析和評價，以提高最終研究結果的置信度。

圖5 兒童FIQ指標敏感性分析

圖6 兒童PIQ指標漏斗圖（A）和兒童VIQ指標漏斗圖（B）

本文首先對所有納入研究文獻進行質量評價，結果表明質量平均得分為16.5分，然后對兒童FIQ、VIQ和PIQ各指標異質性檢驗，除了PIQ指標存在中度異質性（I2=51%），其他2個指標都表現出高度異質性，故采用隨機效應模型對數據分析研究。使用固定效應模型和隨機效應模型方法計算并比較3個指標結果以及逐一剔除可能影響因素方法進行敏感性分析，結果顯示FIQ、VIQ和PIQ各指標的合并均數差效果基本可靠，可認為各研究結果穩定。通過對研究現場（學校、社區和醫院）可能影響因素進行分層分析，異質性下降不夠明顯，剔除高博文等和車文等的文獻后，結果顯示各因素之間異質性明顯降低，其研究現場（學校、社區和醫院）的3個分層因素對應I2分別為0%、0%、48%。基于此，我們對這兩篇文獻進行了分析：高博文等〔17〕對農村現場進行研究表明，農村兒童智力低于城市兒童智力，這與楊文凱等〔26〕研究結果一致，可認為是由于受社會經濟、家庭教育以及環境情況等因素的影響；車文等〔11〕研究發現鉛中毒組（＞100μg/L）兒童智力得分竟然比未受到鉛暴露的正常組兒童智力高，由于受客觀條件限制我們無法聯系到作者本人并對文獻相關信息進一步確證，所以分析可能原因是其測量有誤或其他偏移所致。最后通過漏斗圖檢驗，發現資料不都呈現完全對稱分布，說明可能存在發表偏倚，但也不排除存在其他原因對實驗結果的影響，例如：納入的試驗樣本量較少導致檢驗效力不足，試驗總體質量不夠理想以及試驗暴露的變異性較大。對于兒童FIQ指標分析發現納入的文獻間異質性較大，推斷可能因種族、地區、年齡等不同引起混雜因素的影響。綜合分析可以得出，高劑量鉛暴露對兒童智力發育確實有明顯的不良影響，所以無論是國家相關機構單位還是全體社會公民都應該從各方面加強防范鉛污染對兒童生長發育的影響，并要采取合理有效的措施最大限度減少鉛對兒童的健康損害。