炔雌醇環丙孕酮對原發免疫性血小板減少癥致異常子宮出血患者的臨床療效

董麗麗，李銀鳳，劉改文，陳玉瑩，白 月

0 引 言

異常子宮出血(abnormal uterine bleeding, AUB)屬于婦科常見疾病，目前在婦科門診中占據較高，其中高發于36～40歲育齡女性[1]。正常月經，是在下丘腦與垂體、卵巢軸的調節與凝血纖溶系統下，使得子宮內膜周期性及自限性出血，但異常子宮出血與正常月經之間存在不同，主要是患者出血量與周期不同，且出血時間也存在一定不同[2]。但患者由于長時間出血，易出現貧血與感染的情況，對患者正常生活造成一定阻礙，需要及時采取有效的治療措施[3]。在異常出血中，凝血相關疾病所致異常子宮出血(abnormal uterine bleeding caused by coagulation-related diseases, AUB-C)病因較為復雜，主要是由于患者有效凝血成分較低，造成患者凝血功能發生異常，使得患者止血功能出現問題，機體多個或某個部位出血[4]。而原發免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)導致的異常子宮出血，是由于血小板異常誘發出血，在治療上較為困難；費夢等[5]學者在研究中，異常子宮出血患者實施米非司酮與醋酸甲羥孕酮片治療，結果對異常子宮出血患者具有較好的臨床療效，可明顯抑制子宮內膜增厚及生殖激素的釋放。為了更好地研究ITP所致的子宮出血，筆者通過將炔雌醇環丙孕酮納入研究并觀察療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2018年5月在我院治療的ITP致異常子宮出血患者70例，按照隨機數字表法分為2組，每組均35例。納入標準：①均為育齡期非妊娠患者；②患者均出現異常子宮出血，血小板值減少，血細胞形態無異常；③研究前未進行系統治療；④知曉本研究且愿意參加。排除標準：①近期有生育要求；②存在用藥禁忌證者；③合并感染者；④臨床資料不完善者。其中對照組：年齡為20～37歲，平均年齡為(28.54±4.05)歲；孕次0～4次，平均孕次為(2.05±0.54)次；已婚20例，未婚15例。孕酮組：年齡為20～38歲，平均年齡為(28.23±4.01)歲；孕次0～4次，平均孕次為(2.02±0.53)次；已婚21例，未婚14例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫院倫理委員會審核(批準號：2016LCLS0031)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法70例患者在治療前均抽取靜脈血，檢查患者血常規、凝血功能、肝腎功能，并完善患者陰道彩超和腹部B超檢查，實施骨髓穿刺確診。對照組實施基礎治療，口服地塞米松(上海信誼藥廠有限公司生產，國藥準字H31020793)，每日40 mg，堅持服用4 d，無效者需要在第10天再次重復同樣的劑量。同時給予縮宮素、止血敏等靜脈止血治療，輸注血小板及懸浮紅細胞的標準為紅細胞含量低于70 g/L，血小板含量低于30×109/L，治療3個月經周期。孕酮組在對照組的基礎上加用炔雌醇環丙孕酮(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20065479)治療，每間隔8小時服用1次，每次1粒，止血后3 d減量為每12小時1次，每次1粒，3 d后減量為每日1次，每次1粒，停藥3～5 d，在出血的第5天繼續服用下一周期藥物。止血后維持致血紅蛋白大于90 g/L，停藥后堅持每日服用炔雌醇環丙孕酮2 mg/次，治療周期同對照組。在治療周期結束后，于再3個月經周期后進行隨訪。

1.3 觀察指標觀察2組患者治療前、治療1個月、3個月和6個月后的血小板、血紅蛋白含量變化，凝血四項指標[包括凝血酶原時問(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]的變化，以及平均輸血小板量、止血時間和子宮內膜厚度等。

2 結 果

2.1 治療前后血小板和血紅蛋白含量比較治療前孕酮組血小板、血紅蛋白的含量與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；孕酮組在治療1個月、3個月和6個月后的血小板、血紅蛋白含量均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

指標對照組(n=35)孕酮組(n=35)t值P值血小板(×109/L) 治療前4.25±0.654.21±0.630.2610.795 治療1個月3.95±0.585.46±0.5611.080<0.001 治療3個月4.18±0.486.89±0.6919.074<0.001 治療6個月5.01±0.587.45±0.7515.225<0.001血紅蛋白(g/L) 治療前45.52±4.5245.15±4.850.3570.722 治療1個月48.54±3.5853.45±3.455.843<0.001 治療3個月50.65±2.5459.75±3.0513.564<0.001 治療6個月52.41±2.7561.58±2.6914.102<0.001

2.2 治療前后凝血四項指標比較2組患者治療前、治療后1個月、3個月和6個月凝血四項指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 治療后平均輸血小板量比較孕酮組在治療1個月、3個月、6個月后的平均輸血小板量均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

2.4 治療后止血時間和子宮內膜厚度比較治療后孕酮組出血控制時間和完全止血時間短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前2組子宮內膜厚度比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組患者子宮內膜厚度均下降，治療前后的組內比較差異具有統計學意義(P<0.05)，孕酮組子宮內膜厚度低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表4。

指標對照組(n=35)孕酮組(n=35)t值P值PT(s) 治療前10.54±0.5510.45±0.530.6970.488 治療1個月10.85±0.5310.69±0.491.3110.194 治療3個月10.77±0.4110.61±0.371.7140.091 治療6個月10.54±0.4510.22±0.393.1790.002APTT(s) 治療前30.65±1.2430.46±1.220.6460.520 治療1個月30.34±1.2530.01±1.211.1220.266 治療3個月30.11±1.0729.84±1.151.0170.313 治療6個月29.45±1.1029.46±1.060.0390.969TT(s) 治療前17.85±0.3917.72±0.411.3590.179 治療1個月17.56±0.4517.44±0.341.2590.921 治療3個月17.41±0.3617.48±0.310.8720.386 治療6個月17.42±0.4217.53±0.461.0450.300FIB(g/L) 治療前3.05±0.183.01±0.190.9040.369 治療1個月3.08±0.213.05±0.230.5700.571 治療3個月3.05±0.193.04±0.220.2040.839 治療6個月2.96±0.153.01±0.161.3490.182

組別n治療1個月治療3個月治療6個月對照組357.42±0.866.68±0.655.86±0.51孕酮組355.45±0.744.25±0.454.25±0.26t值10.27318.18416.639P值<0.001<0.001<0.001

組別n出血控制時間(h)完全止血時間(h)子宮內膜厚度(mm)治療前治療后對照組3526.42±9.5786.19±12.0211.53±2.248.28±1.21?孕酮組3519.77±8.1866.81±11.3111.34±2.056.77±1.15?t值3.0256.9470.3705.351P值0.004<0.0010.712<0.001 與本組治療前比較,?P<0.05

2.5 不良反應2組患者中無一例失訪。孕酮組有1例發生頭痛，2例出現乳房脹痛，1例出現下腹脹痛，共4例患者出現不良反應(11.43%)；對照組1例出現惡心，3例出現頭暈，2例出現下浮脹痛，共6例患者出現不良反應(17.14%)。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.467，P=0.495)。所有不良反應經過對癥治療后均消失。

3 討 論

異常子宮出血與正常出血相比，主要表現在異常出血時間、周期與量，長期的出血會使得患者貧血，嚴重影響其身心健康[6]。與凝血相關的基本種類較多，其中ITP 作為比較常見的一種，ITP 致異常子宮出血屬于AUB-C，AUB-C 在下丘腦-垂體-卵巢軸的周期性調節下，由于異常凝血功能影響子宮內膜凝血過程而誘發的出血[7]。目前ITP 的發病機制尚未有明確的研究結論，但目前公認的理論將血小板自身抗體異常致凝血異常認定為首要原因[8]，ITP患者多因出血癥狀就診，而女性ITP 患者就診的主要原因是子宮出血量增多及出血時間延長[9]。因此對于ITP致異常子宮出血患者主張采取止血支持治療，目前主要使用地塞米松片治療，僅能控制原發疾病，及時止血效果差，但使用雌孕激素藥物，可改變子宮內膜狀態，并達到有效止血目的。Jiang等[10]對ITP的關鍵基因和重要通路研究發現，雌激素信號傳導途徑與調節免疫功能有關，這可能是雌激素藥物對ITP起作用的因素之一。其目前雌孕激素在臨床主要適用于絕經期、青春期出血，止血效果較為良好。

本文通過將炔雌醇環丙孕酮進行觀察研究，結果顯示：孕酮組在治療1個月、3個月、6個月后的平均輸血小板量均低于對照組(P<0.05)。說明孕酮組經治療后，能夠減少輸血小板量，而加服炔雌醇環丙孕酮片可減少平均輸血小板量，減少血小板丟失，維持血小板量。治療前2組患者血小板、血紅蛋白、凝血四項指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。隨著治療逐漸增加，2組患者血小板均處于增長的趨勢，能夠看出2組均減少了血液的丟失，但孕酮組在治療1個月、3個月、6個月后血小板和血紅蛋白含量均高于對照組(P<0.05)。說明孕酮組患者血小板、血紅蛋白上升明顯高于對照組，在雌激素藥物下能夠有效修復患者子宮內膜，使得在孕激素作用下，修復患者閉合損傷位置小血管，能夠有較好的止血效果[11]。2組患者血紅蛋白也出現明顯升高，但孕酮組同期高于對照組，在減少血液流失的情況下，維持了血紅蛋白含量，加用炔雌醇環丙孕酮片有效減少血液丟失，并維持相對增加血紅蛋白含量。炔雌醇環丙孕酮片屬于雌孕激素復方制劑，在孕激素作用下，使得子宮內膜萎縮，并具有良好的止血作用，達到治療的作用，而小劑量的刺激可有效修復內膜，并在雌孕激素作用下有效止血[12]。并能夠促進排卵，降低患者雌孕激素水平，減少患者復發。在使用后能夠減少輸血小板量，減少了患者血小板丟失，維持血小板量，該結果與學者韓金秀[13]的研究結果一致。治療后孕酮組出血控制時間和完全止血時間短于對照組(P<0.05)，治療前2組患者子宮內膜厚度比較差異無統計學意義，治療后2組患者子宮內膜厚度均呈現下降趨勢，但孕酮組與對照組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。該結果說明炔雌醇環丙孕酮難以改變患者自身凝血狀態，不會增加血栓風險，但僅會改變子宮內膜的狀態，使得患者達到有效的止血目的[14]。在雌孕激素止血作用下，凝血纖溶系統也參與了止血過程，能夠有效為受損處血管的收縮止血結合形成血小板栓子，有效進行止血目的[15]。在血小板逐漸活化后，可通過血液中的纖維蛋白原逐漸轉化為纖維蛋白，有效再次止血，最終局部纖維組織長入血凝塊，達到凝血目的[16]。2組患者治療期間均未出現嚴重的不良反應，證明炔雌醇環丙孕酮治療ITP致異常子宮出血的安全性好。

綜上所述，對于ITP致異常子宮出血患者可實施炔雌醇環丙孕酮治療，可有效改善患者止血情況，維持且增加血小板、血紅蛋白含量，值得臨床推廣應用。