急性白血病患者中性粒細胞缺乏伴發熱的微生物特征

朱妮 張宇 沈建平

中性粒細胞缺乏（簡稱粒缺）是急性白血病患者的常見合并癥，尤其在化療和造血干細胞移植預處理后多見。由于粒缺導致患者免疫力極度低下，感染風險較大，此類患者發生感染時病原菌及感染灶不明確，發熱可能是感染的唯一征象［1］。及時給予恰當的初始經驗性抗感染治療可有效降低感染相關死亡率［2］。因此，了解并認識粒缺伴發熱患者的相關危險因素、臨床特點及相關病原微生物分布特征，對于指導急性白血病粒缺伴發熱患者的診治具有重要的臨床價值。本研究旨在通過分析急性白血病患者粒缺伴發熱的臨床特征、病原微生物及耐藥等流行病學資料，以期為今后的臨床診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至12月于本院血液科住院治療并發生粒缺的急性白血病成人患者，共納入急性白血病粒缺患者213例次，其中男142例次，女71例次，中位年齡61（18～85）歲。其中急性髓系白血病（AML）188例次，包括原發（de novo）AML 150例次和骨髓增生異常綜合征（MDS）轉化AML 38例次，以及急性淋巴細胞白血病（ALL）25例次。

1.2 研究方法 粒缺定義：靜脈全血中性粒細胞 絕 對值（ANC）＜0.5×109/L或 預 計未來 48h內ANC＜0.5×109/L，極重度粒缺 ANC＜0.1×109/L。發熱定義：單次腋窩溫度≥38.3℃或腋窩溫度≥38.0℃持續1h。同一患者多次粒缺（或伴發熱）記作多個例次粒缺（或伴發熱）。發熱分為：（1）不明原因發熱（FUO）：無病原學證據，臨床未發現感染灶且抗感染治療無效；（2）臨床證實的感染（CDI）：無病原學證據但臨床上有明顯感染灶或雖未發現感染灶，但抗感染治療有效；（3）微生物學證實的感染（MDI）：由微生物檢查證實的感染［3］。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件統計分析。正態分布數據結果以（x±s）表示。計數資料采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析。所有比較均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 粒缺伴發熱發生率和危險因素 213例次粒缺患者中139例次接受化療，10例次異基因造血干細胞移植患者。粒缺持續時間為（8.2582±7.4678）d，極重度粒缺112例次；90d內有廣譜抗生素暴露史患者184例次；有中心靜脈置管患者203例次。粒缺患者中伴發熱共139例次，總發生率為65.26%，男95例次，女44例次，中位年齡61（19～85）歲。150例次原發性AML患者伴發熱94例次（62.67%），38例次粒缺MDS轉化患者伴發熱29例次（76.32%），25例次ALL患者伴發熱16例次（64%）；粒缺伴發熱患者包括接受化療患者98例次（70.50%），異基因造血干細胞移植患者4例次（2.88%）。多因素分析顯示，粒缺持續時間 ＞7d（P＜0.001，OR=4.713，95%CI 2.101～10.571）、極重度粒缺（P＜0.01，OR=2.507，95%CI 1.304～4.822）是粒缺伴發熱的獨立危險因素，而90d內有廣譜抗生素暴露史和中心靜脈置管不是獨立危險因素，見表1。

表1 粒缺伴發熱的多因素分析

2.2 粒缺伴發熱患者臨床特征 粒缺伴發熱139例，其中FUO 44例次（31.65%），CDI 59例次（42.45%），MDI 36例次（25.90%）。非FUO的粒缺伴發熱患者（95例次）的伴隨癥狀見表2，其中2例次MDI表現為無癥狀。非FUO的95例次粒缺伴發熱患者感染部位最常見的是上呼吸道和肺部，其次是血流感染，見表3。其中2例次患者分別在痰液和外周血標本中培養出病原體，另1例次患者分別在痰液和中段尿標本中培養出病原體。

表2 非FUO的粒缺伴發熱患者伴隨癥狀（發熱除外）

表3 非FUO粒缺伴發熱患者感染部位

2.3 病原微生物分布特征及耐藥情況 （1）病原微生物分布特征：培養陽性46株病原微生物分布特征見表4。（2）細菌耐藥情況：共計分離培養出37株菌株，其中耐藥菌株17株，總耐藥率45.95%。其中痰標本檢出耐藥株4株，耐藥率25%，外周血標本檢出耐藥株5株，耐藥率55.56%。共檢出革蘭陰性菌株35株，產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）菌株2株，耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）菌株11株，多重耐藥（MRD）菌共12株。檢出率前3位革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率及敏感率如圖1。共檢出革蘭陽性菌株2株，分別是敏感的糞腸球菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA），對利奈唑胺、萬古霉素均敏感。

表4 46株病原微生物分布特征（n）

2.4 病死率分析 213例次粒缺患者中，總共16例死亡，其中15例為粒缺伴發熱患者。139例次粒缺伴發熱，共計68例患者中因感染病死8例，總病死率為11.76%。其中29例肺部感染患者病死5例（17.24%），12例血流感染病死3例（25%）。經統計分析，肺部感染與血流感染之間病死率差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

發熱是急性白血病患者粒缺期常見的合并癥［4］，本研究結果發現急性白血病粒缺患者伴發熱總發生率為65.26%。統計分析表明粒缺持續時間＞7d和極重度粒缺是粒缺伴發熱的獨立危險因素，與既往報道一致［5-6］。但本研究中，經統計分析發現，90d內有廣譜抗生素暴露史和中心靜脈置管不是獨立危險因素，這可能與本研究納入患者抗生素暴露史（86.38%）和中心靜脈置管（95.31%）比例過高有關。根據獨立危險因素，有必要對高危患者進行及時的診治。在評估感染危險度和耐藥后，應立即經驗性使用抗菌藥物，以覆蓋可引起嚴重并發癥或病死率高的最常見和毒力強的病原菌為原則［7-8］。

本研究中粒缺伴發熱的FUO占31.65%，總培養陽性率為25.90%，與既往報道數據接近［9］。非FUO的粒缺伴發熱患者，有癥狀者中以呼吸道癥狀最為多見，而感染部位最多見的也是呼吸道，其次是血流感染。病原學結果以革蘭陰性菌為主，占76.09%，以肺炎克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌和陰溝腸桿菌多見，其次為真菌，革蘭陽性菌則少見，這對此類粒缺患者的經驗性抗菌藥物治療有一定的指導意義。近年來提出對住院患者進行直腸拭子（或肛周拭子）培養篩查CRE［10］，結合干預措施，可有效降低CRE感染率。本中心近來開展直腸拭子CRE篩查，根據已有的結果，作者發現在CRE篩查陽性的粒缺患者中出現的CRE感染以血流感染多見，這可能與化療導致消化道黏膜損傷，消化道定植的CRE遷移入血有關［5，11］。因此，對粒缺患者進行CRE篩查和相應的干預措施可有效降低感染率。

本研究檢出的病原微生物表明，在急性白血病發生粒缺伴發熱患者中以革蘭陰性菌為主，并且檢出率高的均為院內常見致病菌，如肺炎克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌等。而這些細菌的耐藥形勢嚴峻，總耐藥率高達45.95%。本研究共檢出2株產ESBL的肺炎克雷伯菌，占所有克雷伯菌（肺炎克雷伯菌和產酸克雷伯菌）的13.33%，較2016年CHINET數據［12］低，而CRE菌株占所有腸桿菌科的比例（45.83%）則高于CHINET數據。CRE菌株檢出率高，極大地增加了臨床抗感染治療的難度。另外，本研究檢出的11株CRE菌株，對替加環素仍有較高的敏感性（72.73%）。針對產ESBL的革蘭陰性菌可選擇碳青霉烯類，而針對有CRE定植或感染史，可選擇β內酰胺酶抑制劑聯合磷霉素、替加環素［13］。

粒缺伴發熱患者感染相關病死率高［14］，本研究中感染相關總病死率為11.76%，并且肺部感染與血流感染均具有較高的病死率［8，15］，已有研究發現未及時充分采取抗感染治療是腫瘤患者血流感染后死亡的獨立危險因素［16］。因此，應密切關注此類患者流行病學動態，及時給予有效的抗菌藥物治療。

綜上所述，粒缺伴發熱是急性白血病治療過程中常見合并癥，對于粒缺持續時間＞7d和極重度粒缺的高危患者，需積極給予相關保護和治療措施。呼吸道感染最為常見，病原微生物以革蘭陰性菌為主，且耐藥率高，加強CRE篩查和干預可能有助于降低耐藥細菌的感染率。肺部感染和血流感染病死率較高，需密切關注此類患者流行病學動態，根據致病譜及耐藥特點給予有效的抗菌藥物治療。