Peutz-Jeghers綜合征伴子宮惡性腫瘤家系報道并文獻回顧

邢潔 楊悅 鄭愛文* 黃晶晶

Peutz-Jeghers綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）又稱為黑斑息肉綜合征，是一種較為罕見的常染色體顯性遺傳病，以胃腸道多發息肉和皮膚、黏膜色素沉著為特征。該疾病最早在1921年和1949年分別由Peutz和Jeghers發現并報道，其發病率為 1/20 萬 ～1/12 萬［1］，50%PJS 患者有家族史［2］。浙江省腫瘤醫院最新診治PJS綜合征伴子宮頸粘液腺癌的家系患者，現結合文獻復習報道如下。

1 臨床資料

例1，患者，女，45歲，已婚，既往體質良好，無吸煙飲酒習慣，無毒物及放射性物質接觸史。因“便血1月”入院。查體：口唇、手指和手掌、腳趾可見散在、多發色素沉著（見圖A、B）。婦檢外陰無殊，陰道黏膜光滑，宮頸光，子宮平位，常大，左側盆腔及10cm腫塊，活動度可。直腸黏膜光，指套無染血。2019年5月查糖類抗原199（CA199）2572.43U/ml。液基薄層細胞檢測（TCT）：未見上皮內病變或惡性細胞（NILM）。人乳頭瘤病毒（HPV）：均呈陰性。腸鏡示：結腸多發息肉（左半結腸為主），乙狀結腸息肉癌變考慮。全腹CT：（1）盆腔內囊性灶，考慮附件來源惡性腫瘤可能；（2）腹、盆腔大量積液，盆底腹膜結節，考慮轉移；（3）宮頸多發囊腫。初步診斷：盆腔腫瘤（卵巢惡性腫瘤？），家族性結直腸息肉病，胃息肉病，腹水。2019年5月22日行卵巢癌根治術：子宮全切+雙附件切除+大網膜+盆腔淋巴結切除+卷地毯式盆腔腹膜剝除+減瘤術+腸粘連松解術+全結腸切除+回腸直腸端側吻合+腸修補（小腸直腸）+膈肌腫瘤切除+膈肌修補+雙側輸尿管松解。術中探查見：淡黃色粘液樣腹水約5000ml，分離腸管粘連，右膈肌表面多發片狀結節（7cm×8cm），左側膈肌表面多發片狀結節（7cm×7cm），肝表面1枚結節（1cm）。小網膜1枚結節（3cm），大網膜成餅狀，結腸系膜多發結節（0.5～2cm），小腸表面及系膜散在結節（1cm）。左卵巢可見囊實性腫塊（10cm），表面光滑，腫塊與周圍組織無明顯粘連。右側卵巢大小3cm×2cm×2cm表面光。子宮體常大。左右結腸旁溝、左右盆腔腹膜散在結節（1～2cm），膀胱反折腹膜、子宮直腸窩融合成片狀增厚膿苔樣腫瘤病灶。術后無肉眼殘余灶。術后病理：（1）宮頸內生型粘液腺癌，累犯宮體內膜至淺肌層，累犯左卵巢及（右半）結腸漿膜纖維、脂肪組織，轉移或浸潤至（膀胱反折腹膜、子宮直腸窩、大網膜、右結腸旁溝、小腸系膜、小腸表面、骶前、肝臟表面、右側橫膈、小網膜、左側橫膈）纖維、脂肪組織內及（左盆腔）1/2只、（右盆腔）0/3只、（回腸周）0/4只、（結腸系膜根部）2/5只、（腸系膜）1/3只、（回盲部）1/7只、（結腸上組）0/2只、（結腸中組）0/7只、（結腸下組）0/4只、（直腸系膜）1/1只淋巴結。（2）（右）卵巢組織內見性索間質腫瘤（考慮為環狀小管性索腫瘤）。免疫組化：ER（宮體）、PR（宮體）、Vim（宮體 -）、PAX8（宮體少量+）：WT-1（宮體）、CK7（宮體+）、P16（宮）P53（宮體+～++約60%）、Ki-67（宮體+，約 70%）、P16（宮頸部分 +）、P53宮頸 +～++約 70%）Ki-67（宮頸+，約80%）、ER（宮頸-）、PR（宮頸）、Vim（宮頸）、CDX-2（宮頸+）、CEA（宮頸+）、CK20（宮頸-）、CK7（宮頸+）（見圖C、D、E）。修正診斷：宮頸惡性腫瘤Ⅳ期（粘液腺癌），家族性結直腸息肉病，胃息肉病。擬術后行6～8程輔助化療。2019年6月18日行第1程TP方案化療：紫杉醇230mg ivgtt d1+順鉑85mg ivgtt d1，化療后2周患者出現惡心、呃逆，較劇，難忍，伴嘔吐，嘔吐物為胃內容物，伴乏力明顯。2019年7月8日腹部平片提示腸梗阻。查CA199 50492.16U/ml。CT：（1）卵巢癌根治術后，盆腔積液；（2）肝右葉多枚結節灶，轉移灶考慮，腹膜、腸系膜及網膜增厚、模糊，腹腔見大量積液影，轉移考慮。右側心膈角腫大淋巴結。雙側胸腔少量積液?？紤]患者原發抗藥，予小腸減壓及對癥治療后患者腸梗阻未好轉，復查CA199＞70000U/ml，于2019年8月中旬死亡。將患者宮頸術后石蠟包埋組織切片樣本、患者本人（6#）及其兩女（10#、11#）共三人血液樣本一并送至北京泛生子醫學檢驗所有限公司行基因檢測，對患者（6#）組織切片和血液樣本分別進行實體瘤825基因檢測（含830個基因全外顯子區和部分內含子區域內所有點突變、插入缺失突變、拷貝數變異及重排突變）和大片段重復或缺失檢測（MLPA技術），對兩女兒（10#、11#）血液樣本則同時進行139遺傳易感基因檢測和MLPA技術檢測，三人檢測結果點突變如表1所示，母女三人血液樣本MLPA檢測結果顯示僅患者本人（6#）STK11基因2、3號外顯子缺失，兩女兒（10#、11#）STK11基因正常。（見圖 H～M，表 1～2）。

例2，患者，女，48歲，已婚。既往體質良好，無吸煙飲酒習慣，無毒物及放射性物質接觸史。因“陰道分泌物增多半年余”，于2017年6月就診婦科檢查：外陰無殊，陰道黏膜光滑，內見中等量白色透明分泌物，宮頸腫瘤5cm，子宮前位，常大，盆腔未及腫塊，直腸黏膜光，指套無染血。宮頸活檢：宮頸粘液腺癌。診斷：宮頸粘液腺癌IB2期。2017年6月5日行宮頸癌根治術。術后病理：宮頸粘液腺癌，浸潤宮頸全層，向上侵犯子宮體下段，見脈管內癌栓，雙側宮旁見癌累及，左輸卵管上皮間癌累及，盆腔及腹主動脈旁淋巴結均未見轉移（0/55）；ER/PR（-），Ki67（＜1%+）（見圖F、G）。術后修正診斷：宮頸粘液腺癌IIA2期。術后予夾心治療：盆腔外照射聯合3療程化療（紫杉醇d1+順鉑d1～3）。2018年9月患者復查CA199 680.87U/ml；全腹CT：子宮頸癌術后，陰道殘端增厚。診斷宮頸腺癌術后放化療后復發。行吉西他濱dl、8+順鉑d1-3方案化療?；?程后患者出現右腰部疼痛。行全腹CT：子宮頸癌術后，陰道殘端腫瘤較前增大，右側輸尿管擴張伴右腎重度積水。遂行右腎造瘺術。術后患者停止化療，定期復查。2019年7月26日全腹。將患者（4#）及其兩女（8#、9#）共三人唾液樣本一并送至北京泛生子醫學檢驗所有限公司同時進行139遺傳易感基因檢測和MLPA技術檢測，點突變檢測結果如表1所示，MLPA檢測結果顯示患者本人（4#）及小女（9#）均STK11 Exon2～3缺失，大女兒（8#）STK11基因正常。（見圖H～M，表 1、2）。

圖A、B：案例1患者黑色素斑（A：手部；B：唇部）；圖C、D：案例1患者病理結果（C：宮頸腫物；D：直腸息肉）；圖E：案例1患者術后直腸息肉；圖F、G：案例2患者宮頸腫瘤病理結果

表1 家系基因點突變檢測結果

表2 家系STK11基因缺失檢測結果

2 討論

2017年，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）的遺傳性家族性結直腸癌高危風險評估指南［3］中，符合以下任意兩項即可診斷為PJS：（1）兩個或多個PJS型小腸息肉；（2）口腔、嘴唇、鼻、眼、生殖器或手指的皮膚、黏膜色素沉著；（3）PJS家族史。本案例患者為母女三人，母親已故，生前皮膚黏膜有黑色素斑，死因為子宮惡性腫瘤伴腹水，2例患者為兩姐妹，均有黑色素斑，均患宮頸粘液腺癌、胃腸道多發息肉，病例2患者與一正常男子婚配后有一女已表現出黑色素斑，患者弟弟表現腸道息肉且有黑色素斑特征，無子女，家族圖譜如圖F所示，根據診斷標準可確診此家系為PJS。

抑 癌 基 因 STK11（Serine threonine kinase 11，MIM#602216）基因突變被認為是PJS的致病原因［4］，目前已發現包括錯義突變、缺失突變、插入突變200余種STK11基因致病突變［5］，但突變類型和惡性腫瘤的關系尚無定論。約50%的PJS患者攜帶STK11基因突變。基因檢測一方面有助于本案對PJS的診斷，尤其是對STK11基因的突變檢測，另一方面可分析患者家系成員之間遺傳性基因突變情況，為此，對本案例全部家系成員（父母雙亡、弟弟失訪除外）利用探針雜交捕獲技術和Illumina高通量基因檢測技術進行830個實體瘤熱點突變基因及139個遺傳易感基因檢測（結果見表1），6位受檢者的檢測結果各異，PJS患者無論在同代之間（4#和6#）或傳代之間（4#→9#）均未檢測出明顯的遺傳特征突變基因，其他表象正常受檢者之間亦是如此，檢測結果中唯一具有遺傳致病性基因為8#的GJB2基因，經分析該基因與先天性耳聾疾病相關［5］，而與本案PJS疾病相關的STK11基因突變在6位受檢者中均為檢出，究其原因發現用傳統的突變檢測方法難以有效檢測出STK11基因突變情況，因此作者改用MLPA方法檢測STK11基因的大片段缺失，該方法可在一次反應體系中快速、敏感、高效地同時檢測出多達40個目的片段的相對拷貝數［6］。在本案例家族體系中，3例血液樣本（6#，10#，11#）和3例唾液樣本（4#、8#、9#）送至北京泛生子醫學檢驗所有限公司進行MLPA技術檢測，檢測結果顯示4#、6#、9#均檢測出STK11基因Exon2-3缺失（見圖J、L），而家系中表型正常的成員未檢出該缺失突變（見圖K、M），與遺傳圖譜相表象相對應，提示此家族性PJS與胚系來源的STK11基因Exon2-3缺失突變密切相關。

圖H：患者家族遺傳圖譜（6#案例1，4#案例2）；圖I：PJS患者患癌風險；圖J、L：STK11基因2號，3號外顯子缺失（4#，6#，9#）；圖K、M：STK11基因正常（8#，10#，11#）

目前在我國人群中STK11缺失突變研究的報道較少，一方面受缺失突變分析方法和技術限制，另一方面存在有非STK11基因突變致病的PJS患者，Connolly等［7］在8例PJS患者的基因中卻未發現STK11基因編碼區的體細胞突變，而由STK11基因Exon2、3缺失突變導致的PJS也并非首次報道，Aretz等［8］采用MLPA方法從71例PJS患者中檢測了17例STK11缺失，其中包括1例Exon2-3缺失；De Rosa M等［9］也報道了1例Exon2-3缺失的PJS患者；Nicoletta Resta等［10］在15例表現良好的PJS患者中檢測到2例STK11 Exon2-3缺失，且其中1例尚未出現黑色素斑，進一步證實對本家族PJS診斷的正確性，也達到了基因檢測的目的。

盡管PJS患者最常見的表現為胃腸道息肉，惡變率較低，但其發生腸癌的風險仍高于正常人群，且發生乳腺癌、子宮癌（宮頸癌）、胰腺癌等惡性腫瘤的風險也較正常人群高（如圖I所示），且易伴發多器官、多系統的腫瘤是P-J綜合征的重要特點。本家系合計4例為PJS患者，其中女性3例，2例發現宮頸腺癌，符合PJS較高腫瘤易感性的特點。此外，患者的母親死因為子宮惡性腫瘤，并有皮膚黏膜黑斑表現，也進一步佐證了PJS易并發惡性腫瘤的遺傳性特征。

PJS伴宮頸腺癌比較罕見，多見于個案報道，因隨訪時間較短，預后尚不明確。本案2例患者診斷時均為中晚期，例1患者術前相關檢查均為陰性結果，可見PJS患者利用常規的宮頸篩查手段難以早期診斷。因此，對于PJS患者，能盡早嚴密隨訪至關重要。美國NCCN指南推薦，PJS患者每年行盆腔檢查及子宮頸細胞學檢查開始的年齡應為18～20歲，比普通人群開始篩查的年齡更早。對于醫師而言，應了解PJS與婦科惡性腫瘤發生風險的關系，建議PJS患者在18歲后每年進行盆腔檢查及子宮頸細胞學檢查，對患者家屬推薦在不同的年齡段進行多種腫瘤的篩查，以達到早診斷、早治療的目的。