阿托西班及益腎安胎湯對反復種植失敗患者治療的臨床結局分析

滕依麗 陳浩波 余蓉 楊海燕 王美*

人類體外受精-胚胎移植技術（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）當前已成為不孕夫婦的有效助孕選擇，隨著技術的提高，IVF-ET的累積妊娠成功率達60%，但仍有10%～15%的患者需經歷反復種植失敗（recurrent implantation failure，RIF）的痛苦［1］，而胚胎種植失敗的原因1/2～2/3來自于子宮內膜容受性的降低［2-3］。近期一項薈萃分析表明［4］，子宮內膜來源的復發性胚胎著床失敗，與過度的子宮蠕動密切相關，改變子宮收縮模式有益于著床期胚泡與內膜間的容受，最終有利于成功妊娠發生。作者對反復種植失敗患者再次凍融胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）當日出現異常子宮內膜蠕動波者應用中西醫結合治療，療效滿意。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年5月至2019年5月溫州醫科大學附屬第一醫院生殖中心再次行FET的反復種植失敗患者105例。（1）納入標準：①年齡25～40歲；②基礎卵泡剌激素（b-FSH）≤12mIU/L、雌二醇（b-E2）≤80pg/L，AMH≥1.5ng/ml，AFC≥10個；③體重指數BMI 19～24；④滿足RIF定義：胚胎移植次數≥3次，或累積移植≥6個優質卵裂期胚胎或≥4個優質囊胚，仍未獲得臨床妊娠者；⑤移植日子宮內膜厚度≥8mm；⑥胚胎移植術前B超提示有異常子宮內膜蠕動波；⑦移植1～2枚優質胚胎；⑧胚胎移植術均由同一手術者操作，且操作順利，均未使用硬芯移植管或宮頸鉗鉗夾。（2）排除標準：宮腔粘連、子宮內膜息肉，宮腔積液、輸卵管積水未處理、子宮肌瘤、子宮腺肌癥、先天生殖系統解剖異常、自身免疫疾病及一方染色體異常等。

1.2 方法 （1）FET子宮內膜準備方案：均采用激素替代周期，于月經或藥物撤退性出血第3天來院，血清內分泌達以下標準：雌二醇（E2）≤200pmol/L、孕酮（P）≤3.5nmol/L，B超檢查提示雙側卵巢卵泡最大直徑≤8mm、內膜厚度≤5mm，則開始遞增式口服戊酸雌二醇片（商品名：補佳樂，1mg/片，拜耳醫藥保健有限公司）4～6mg/d。月經第10天開始陰道超聲監測內膜，若厚度＜8mm、補佳樂加至8mg/d維持，每3～4d B超監測，直至內膜厚度≥8mm、血清E2濃度≥800pmol/L、補佳樂使用天數＞12d，則給予肌內注射黃體酮注射液（20 mg/支，浙江仙琚制藥），40mg/d，轉化內膜，次日加服地屈孕酮片（達芙通，10mg/片，荷蘭蘇威制藥有限公司），40mg/d，同時維持給予原劑量雌激素。內膜轉化后第4日擬定FET術。（2）子宮內膜蠕動波觀察方法：FET當日上午8∶00～9∶00，患者排空膀胱后取膀胱截石位平躺于婦科檢查床，平靜呼吸，避免腹部用力。由同一超聲醫師將陰道超聲探頭（型號SonoScape S15，廣東深圳開立）輕放入陰道，掃查至子宮長軸正中矢狀面后固定探頭，由2位研究員一起連續動態觀察子宮內膜，持續6min，記錄蠕動波的頻率。整個過程中操作者應避免探頭用力頂觸宮頸。（3）子宮內膜蠕動波記錄方法：蠕動波模式為5種［5］：N-無運動；CF-宮頸至宮底波；FC-宮底至宮頸波；OP-同時源自宮頸和宮底的相向波；R-起源于不同位置的隨機蠕動波。OP、CF和FC波，以波起點至終點計數1次；R波因方向隨意不固定，從運動開始到停止計數1次。觀察6min內不同類型蠕動波總數除以6，單位為次/min。本研究定義≥3次/min為高頻率蠕動波，異常子宮內膜蠕動波。（4）分組治療：FET術前3h陰道超聲監測患者子宮內膜蠕動波情況，記錄有異常子宮內膜蠕動波者隨機分為A、B、C三組給予不同用藥干預。A組（n=40）：FET術前30min，將小依保（醋酸阿托西班注射液，6.75g/0.9ml，瑞士輝凌制藥）溶于10ml生理鹽水，靜脈微泵緩慢注射5min；術后60min，再次同法使用阿托西班針。B組（n=30例）：凍融胚胎移植術當日開始加服中藥湯劑益腎安胎湯（方藥組成：菟絲子20g，杜仲15g，桑寄生15g，續斷10g，黨參15g，黃芪10g，白術10g，山藥15g，白芍20g，甘草6g），1劑/d，水煎，分2次熱服，連續服用14d。C組（n=35例）：凍融胚胎移植當日使用阿托西班針2次（同A組），同時當日加服中藥湯劑益腎安胎湯（同B組）。

1.3 胚胎解凍、凍融胚胎移植術 黃體酮針轉化內膜第4天，解凍胚胎，移植凍融優質卵裂期胚胎1～2枚。

優質胚胎等級評分根據“國際實驗室胚胎評分標準”［6］。FET術后繼續補佳樂片聯合黃體酮針支持用藥。

1.4 臨床結局判定及隨訪 FET后14d檢測血HCG值，陽性者繼續用藥至孕6周超聲檢查確定孕囊發育為臨床妊娠；孕8周胎兒無異常開始雌孕激素劑量漸減，至孕10周停藥。孕12周產科建檔產檢，由專人在整個孕期進行電話隨訪，直至分娩，記錄孕期及產后情況。

1.5 觀察指標 患者年齡、不孕年限、胚胎種植失敗次數、抗繆勒管激素（AMH）、體重指數（BMI）、雌激素使用天數、總劑量、內膜轉化日E2水平、子宮內膜厚度，移植日內膜蠕動波頻率、移植胚胎個數，胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、異位妊娠率、早期流產率及移植周期繼續妊娠率。

1.6 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以%表示，用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 見表1。

表1 患者基本情況比較（）

表1 患者基本情況比較（）

指標 A組（n=40） B組（n=30） C組（n=35）年齡（歲） 33.35±4.50 34.60±4.26 32.17±5.12不孕年限（年） 5.53±2.26 5.31±2.18 5.03±2.06 AMH（ng/ml） 3.13±1.27 3.19±1.33 2.95±1.19 BMI（kg/m2） 20.98±1.42 21.74±1.46 21.27±1.53移植失敗（次數） 3.83±1.06 3.63±1.06 3.57±1.04

2.2 臨床指標比較 三組患者雌激素使用天數、雌激素使用總劑量、轉化日血E2水平、移植日子宮內膜厚度、胚胎移植個數及子宮內膜蠕動頻率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 患者臨床指標比較（）

表2 患者臨床指標比較（）

臨床指標 A組（n=40） B組（n=30） C組（n=35）雌激素使用（d） 15.25±1.25 14.27±1.67 13.78±1.79雌激素總量（mg） 116.23±23.38 109.63±28.48 101.45±18.18轉化日血E2值（pmol/L） 1493.25±299.72 1571.25±278.11 1552.26±217.61移植日內膜厚度（mm） 10.7±2.1 11.1±2.4 10.4±2.7移植胚胎數（個） 1.8±0.4 1.7±0.8 1.8±0.2內膜蠕動波頻率（次/min） 3.57±0.93 3.80±0.96 3.60±0.79

2.3 妊娠結局指標比較 三組患者生化妊娠率、早期流產率，差異無統計學意義（P＞0.05）。C組患者胚胎妊娠率、臨床妊娠率及繼續妊娠率高于A組和B組的趨勢明顯，但差異無統計學意義（P＞0.05）。B組和C組均無異位妊娠發生。見表3。

表3 妊娠結局指標比較（%）

3 討論

目前體外受精-胚胎移植術中胚胎種植率保持在30%左右，在那些妊娠失敗的患者中有相當數量的人并沒有找到合理的失敗原因，尤其在反復種植失敗患者中，臨床缺少積極合理的因果關系的有效治療。在IVF-ET治療周期中，最不受控制的階段是胚胎移植術后至懷孕結果檢測的這個時間段。在這一階段，子宮蠕動在胚胎種植中起重要作用。如何監測患者子宮蠕動波，鑒別異常的蠕動，從而尋求對策以改變蠕動模式，改善子宮內膜容受性，有利于最終的妊娠結局。

源于子宮內膜下肌層的正常的子宮內膜蠕動，在整個月經周期的不同階段有不同的收縮頻率和蠕動方向，它們輔助活躍的精子運輸，引導胚胎到達植入位置，增加內膜血流營養供給。月經周期排卵后，胚胎在定位-粘附-穿透的著床過程中需要安靜的宮腔環境，高頻率的蠕動波使宮腔內壓力變化不均，導致胚胎在宮腔內震蕩而偏離著床位點，造成不良影響［7］。通過子宮內膜微動放大超聲特征化成像技術［8］，觀察到異常的子宮內膜收縮在IVF-ET妊娠失敗婦女中的發生概率明顯高于妊娠成功患者；因此高頻率、高強度的子宮內膜蠕動波是導致IVF/ICSI周期胚胎著床失敗的主要原因，尤其是反復種植失敗患者其子宮內膜蠕動頻率顯著高于普通患者［9］。由此抑制子宮異常蠕動收縮的藥物可成為反復種植失敗患者提高妊娠幾率的目標用藥。目前子宮內膜蠕動的正常頻率或強度范圍均無明確規定，本文是將收縮頻率≥3次/min定義為異常蠕動波，給予積極的干預措施。

一項針對204名胚胎移植困難的不孕癥婦女的隨機雙盲研究證實，阿托西班針使用后有效降低因困難胚胎移植手術導致患者異常子宮收縮的強度，提高患者每周期臨床妊娠率和著床率，治療組結局顯著好于安慰劑組（45.1% vs. 15.6%，26.5% vs. 9.7%）［10］。本研究A、C兩組患者胚胎移植術前30min、術后60min，各使用一次阿托西班針6.75mg，臨床妊娠率A組33.50%、C組37.14%，雖低于本中心總體妊娠率，但結合其反復種植失敗的病史，已有顯著性提高。

有學者從中醫理論分析子宮內膜蠕動波頻率過快是胞宮藏瀉失常、腎虛狀態的一種客觀體現，因此改善腎虛狀態，使胞宮藏瀉有時，降低子宮內膜蠕動的頻率可改善妊娠結局［11］。該結果進一步完善詮釋了中醫“腎主生殖”理論。本研究益腎安胎湯組成中菟絲子、桑寄生、續斷、杜仲為補腎安胎四要，能補腎益精，固攝沖任，正謂腎旺則能蔭胎；山藥、黨參、黃芪、白術健脾益氣，脾氣健運自能生血養血，起到以后天養先天之效，且氣健血運則化精養胎。白芍、甘草養陰柔肝，緩急解痙，利于固胚安胎；全方以補腎為主，益氣健脾、柔肝解痙為輔，有補腎健脾安胎助孕功效。本文研究結果提示凍融胚胎種植率B組31.11%、C組36.67%，高于A組28.57%，但差異無統計學意義，該結果表明益腎安胎湯對子宮內膜-胚胎的相互接受作用顯著，同時由于中藥作用持續整個早期胚胎著床期，故在安胎固孕方面中藥整體調整具有積極的臨床意義。本研究中中西醫結合用藥的C組患者臨床妊娠率37.14%、繼續妊娠率34.29%，較之A 組（33.50%、27.50%）、B組（30.00%、26.67%）均有明顯增高趨勢，但組間差異無統計學意義，考慮患者例數少原因。臨床結果提示對反復種植失敗患者中西醫結合用藥具有積極改善意義。