補陽還五湯治療氣虛血瘀型糖尿病周圍神經病變Meta 分析

劉琪，王斌，王英月

(天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津)

0 引言

糖尿病周圍神經病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的并發癥之一[9]，近年來隨著糖尿病發病率的上升，DPN 發病率也越來越高，主要表現為四肢遠端感覺及運動障礙，影響人們生活質量。目前對于DPN 的確切發病機制不甚了解，西醫治療以神經修復、抗氧化應激、改善循環、控制血糖等為主[10]。

祖國醫學認為該病屬于“痹證”、“痿證”、“麻木”等病癥。龐國明等教授在2010 版《糖尿病周圍神經病變中醫診療規范初稿》中確定DPN 的中醫病名為“消渴病痹癥”[13]。臨床研究發現消渴癥痹癥以氣虛血瘀多見，治療以補氣活血化瘀、通絡止痛為主。補陽還五湯出自清·王清任的《醫林改錯》，由生黃芪，當歸尾，赤芍，地龍，川芎，紅花，桃仁組成，全方共奏補氣活血通絡之功，臨床上及指南也多推薦針對于氣虛血瘀型糖尿病周圍神經病變采用補陽還五湯加減治療，故就此進行臨床Meta 分析，觀察臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 診斷標準

西醫診斷標準(DPN 診斷標準)：參考中華醫學會糖尿病學分會發表 《中國2 型糖尿病防治指南》：明確的糖尿病病史；診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；臨床癥狀和體征與DPN 的表現相符；有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者，5 項檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)中任1 項異常；無臨床癥狀者，5 項檢查中任2 項異常，臨床診斷為DPN。

中醫辨證標準：參考《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南》及主要癥狀符合氣虛血瘀證：肢體無力麻木如有蟻行，肢末時痛，多呈刺痛，下肢為主，入夜痛甚，神疲倦怠，氣短懶言，動則汗出，腹瀉或便秘，舌質淡暗，或有瘀點，苔薄白，脈細澀。

1.1.2 研究類型

納入研究均為臨床隨機對照試驗(RCT)。

1.1.3 研究對象

DPN 患者，患者年齡、性別、病程等基線水平一致；研究總樣本量≥40。

1.1.4 干預措施

對照組予以西醫常規治療(硫辛酸、甲鈷胺、依帕司他等)；試驗組在對照組的基礎上加用補陽還五湯加減治療，日一劑。補陽還五湯加減原則：保留補陽還五湯君臣配伍，在原方7 味藥的組成上可刪減一味佐藥，增加藥物數量不超過6 味。

1.1.5 結局指標

(1)臨床有效率

①神經肌電圖療效評定標準

顯效：患者四肢麻木、疼痛等自覺癥狀基本緩解或消失，腱、膝跳反射恢復正常( 深淺感覺基本正常)，神經傳導速度增加5m/s及以上或恢復至正常；

有效：患者四肢麻木、疼痛等自覺癥狀明顯緩解，部分腱或膝跳反射恢復(深淺感覺較前改善)，神經傳導速度增加5m/s 以下；

無效：自覺癥狀無緩解甚至加重，深淺感覺及肌電圖無改善。

②中醫證候療效判定標準

按照尼莫地平法計算：治療指數(n)=(治療前積分一治療后積分)/治療前積分×100%。

痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，積分減少≥90%。

顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，積分減少≥70%。

有效：臨床癥狀、體征均有好轉，積分減少≥30%。

無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，積分減少不足30%。

(2)神經電生理測定：

運動神經傳導速度(MNCV)：腓總神經、正中神經；

感覺神經傳導速度(SNCV)：腓總神經、正中神經。

(3)多倫多臨床評分系統(TCSS)評價

治療前后對所有患者進行TCSS 評分，包括神經癥狀評分(下肢疼痛、針刺感、麻木、無力、共濟失調及上肢相似癥狀，每項癥狀計1 分，共6 分)、神經反射評分(雙側膝反射和踝反射，每處減弱計1分，消失計2 分，共8 分)和感覺評分(右側拇趾的針刺覺、溫度覺、輕觸覺、振動覺、位置覺，每項異常計1 分，共5 分)，總分共19 分。

(4)血液檢測：空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)。

1.2 排除標準

①糖尿病中樞神經病變，或其他原因引起的周圍神經病變；②試驗組較對照組使用了其他治療方法(聯合西藥、西藥注射液、中藥湯劑、中成藥、針灸、中藥注射液、足浴等)；③非RCT 研究；④缺乏信息不能完善或無法獲得全文的研究；⑤動物實驗、機制研究、經驗報道、綜述等。

1.3 文獻檢索

計算機檢索中國知網、萬方、維普、Ovid、Pubmed、Cochrane、Embase 自2014 年1 月至2020 年1 月29 日公開發表的與補陽還五湯治療氣虛血瘀型糖尿病周圍神經病變相關的隨機對照試驗，并輔以手工檢索相關資料及論文參考文獻。

1.4 資料提取

由2 名研究者獨立進行資料提取，根據預先制定的診納排標準，進行文獻篩選、資料提取及文獻質量評價。首先根據關鍵詞導出題錄、查重，再根據文獻標題和摘要初篩，對較為符合標準的文獻進行閱讀全文復篩，文獻納入過程中如遇分歧則通過第三人決定是否納入。提取資料包括第一作者、發表時間、ROB 量表、例數、性別、年齡、病程、干預措施、不良反應、結局指標等[11]。

1.5 質量評價

根據ROB 量表對納入文獻進行質量評價，包括隨機序列產生，分配方案隱藏，對研究對象、試驗人員實施盲法，對研究結果評價者實施盲法，結局報告完整性，選擇性結局報告結果，其他偏倚共7 項。針對每一項研究結果，對上述7 條分別作出低風險、高風險、風險未知評估。

1.6 統計分析

本研究運用RevMan5.3 軟件進行系統評價，用比值比(OR)及其95%可信區間(95%CI)作為計數資料的效應指標；用加權均數差(WMD) 及其95%CI 表示計量資料的效應指標。應用I2檢驗分析各研究的異質性，當P ≤0.1 或( 和)I2≥50% 時，選擇隨機效應模型合并，當P＞0.1 且I2＜50% 時，選擇固定效應模型合并，I2≤25%低異質性，I2≥75%高異質性，當研究高異質性時進行亞組或者敏感性分析[12]。

2 結果

2.1 文獻檢索

本研究按照關鍵詞在數據庫中檢索，知網70 篇，萬方10 篇，維普45 篇，Ovid、Pubmed、Cochrane、Embase 均為0 篇，人工檢索0 篇，共計225 篇。通過NoteExpress 查重后剩115 篇，根據文章題目、摘要初篩剩65 篇，下載全文63 篇，其中2 篇會議論文未全文發表，詳細閱讀全文復篩，剩8 篇，其中2 篇碩士論文。最終納入8 篇[1-8]研究進行Meta 分析。

2.2 納入研究基本信息

納入8 篇研究，均為中文文獻，文獻發表時間2015-2019 年，診納排均符合標準，基線可比，差異無統計學意義(P＞0.05)。納入680 例，對照組339 例，試驗組341 例，其中最大樣本量108 例，最小60 例，療程2 周-3 月，基本信息見表1。

2.3 納入研究質量評價

納入8 篇研究，其中5 篇采用了隨機數字表法[1、4、5、6、8]，隨機序列的產生為低風險，其他未詳細說明隨機分配的方法，所有研究均未提及分配隱藏、雙盲法、選擇性結局報告及其他偏倚，所有研究結局報告完整均為低風險，納入研究中無高風險因素，評價結果見圖1。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 臨床有效率

納入7 篇RCT 研究，共526 例患者，各研究間無統計學異質性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示試驗組臨床有效率優于對照組(OR=4.16，95%CI[2.63-6.56]，P＜0.00001)，見圖2。

2.4.2 腓總神經MNCV

納入4 篇RCT 研究，共280 例患者，各研究間無統計學異質性(P=0.32，I2=15%)，采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示試驗組腓總神經運動傳導速度優于對照組(MD=2.34，95%CI[1.92-2.77]，P＜0.00001)，見圖3。

表1 納入研究的基本特征

圖1

圖2

圖3

圖4

圖5

圖6

圖7

2.4.3 正中神經MNCV

納入4 篇RCT 研究，共260 例患者，各研究間無統計學異質性(P=0.43，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示試驗組正中神經運動傳導速度優于對照組(MD=2.08，95%CI[1.23-2.92]，P＜0.00001)，見圖4。

2.4.4 腓總神經SNCV

納入3 篇RCT 研究，共200 例患者，各研究間無統計學異質性(P=0.30，I2=17%)，采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示試驗組腓總神經感覺傳導速度優于對照組(MD=3.97，95%CI[2.80-5.15]，P＜0.00001)，見圖5。

2.4.5 正中神經SNCV

納入4 篇RCT 研究，共260 例患者，各研究間無統計學異質性(P=0.27，I2=24%)，采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示試驗組正中神經感覺傳導速度優于對照組(MD=3.34，95%CI[2.50-4.17]，P＜0.00001)，見圖6。

2.4.6 TCSS 評價

納入2 篇RCT 研究，共128 例患者，各研究間無統計學異質性(P=0.32，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示試驗組TCSS 評價優于對照組(MD=-2.20，95%CI[-2.85- -1.55]，P＜0.00001)，見圖7。

2.4.7 FBG

納入4 篇RCT 研究，共290 例患者，各研究間存在高異質性(P＜0.00001，I2=90%)，采用隨機效應模型，Meta 分析結果顯示試驗組較對照組在降低FBG 方面無明顯優勢(MD=0.33，95%CI[-0.44-1.10]，P=0.40)，見圖8。采取敏感性分析亦無明顯改變。

2.4.8 TG

納入2 篇RCT 研究，共122 例患者，各研究間存在中度異質性(P=0.11，I2=61%)，采用隨機效應模型，Meta 分析結果顯示試驗組較對照組在降低TG 方面無明顯優勢(MD=-0.16，95%CI[-0.46-0.14]，P=0.30)，見圖9。

圖8

圖9

2.5 不良反應

4 項研究提及不良反應，其中2 項[7,8]不良反應數均為0，另外2 項[1,6]提及試驗組及對照組均出現輕微頭痛、胃部不適、皮疹，1例首次服藥后過敏，各組間差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.6 發表偏倚

以臨床有效率Meta 分析結果進行漏斗圖分析( 共納入8 篇研究，其中臨床有效率涉及7 篇)結果顯示左右不對稱，可能存在選擇性偏倚，即陰性結果的試驗可能未發表，見圖10。

圖10

3 討論

本病是因消渴病日久，耗傷氣陰，陰陽氣血虧虛，血行瘀滯，脈絡痹阻所致，屬本虛標實之證。虛為陰津不足、氣虛陽損，實為痰濁與瘀血[13]。其基本病機為氣機不利，瘀血阻絡，氣虛為根本，血瘀是關鍵。DPN 患者多數存在瘀血，臨床也以氣虛血瘀證多見[14]。參照《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南(2016 年版)》[15]和《糖尿病周圍神經病變中醫診療規范初稿》，兩者均推薦補陽還五湯(《醫林改錯》)加減治療。同時臨床上對于補陽還五湯加減治療氣虛血瘀型DPN 也反復多次試驗及多篇文章發表報導。

現代醫學認為其病因與胰島素缺乏和糖代謝紊亂密切相關，主要與滋養神經的微血管及血流障礙導致的神經細胞缺血、缺氧，多元醇通路代謝增強，蛋白質非酶糖基化，神經營養因子減少有關[16]。治療上多選用彌可保營養神經，硫辛酸抗氧化應激，依帕司他改善代謝紊亂，如果出現疼痛采用抗驚厥、抗抑郁、阿片類藥物止痛[17]，西醫治療具有一定局限性。反觀之中藥湯劑具有多靶點作用，整體調節提高機體功能，相對減輕毒副作用。

現代藥理學研究發現補陽還五湯能夠改善微循環，保護血管，抑制血栓及血小板聚集，抗炎，抗自由基等[18]。方中黃芪[19]能夠抑制脂氧化物及氧自由基生成，抑制胰島細胞內質網應激，促進神經元細胞生長，降低血糖；當歸[20]能夠降低膽固醇，抗血小板聚集，抗自由基，增強免疫功能；川芎[21]能夠活血化瘀，鎮靜鎮痛，抑制氧自由基釋放；赤芍[22]能夠抗凝，抗血栓，抗氧化，保護神經細胞；桃仁[23]能夠改善血液流變學，增強免疫功能，抗炎；紅花[24]能夠抗凝，抑制血管內皮細胞增殖；地龍[25]能夠抗氧化，提高免疫功能，全方合用，多點論治。

Meta 分析結果也顯示補陽還五湯較單純西醫治療可以提高DPN 的臨床有效率，改善腓總神經、正中神經運動及感覺傳導速度，降低TCSS 評分，但在控制FBG 及TG 方面無顯著優勢。由于本研究納入文獻數量有限，限于診納排等標準的限定，文章質量不高，存在發表偏倚等諸多影響，導致部分結果不如預期。期待未來更多高質量、大樣本、多中心、隨機雙盲的RCT 研究來進一步驗證更多指標的可信度，提供更完善的臨床科學依據。