卵巢卵黃囊瘤的治療及預后

宗璇，楊佳欣，張穎，曹冬焱，俞梅，沈鏗，向陽，潘凌亞，吳鳴

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

卵黃囊瘤是惡性生殖細胞腫瘤一種常見的組織學亞型，好發于性腺(卵巢和睪丸)，也可見于陰道、縱隔等[1-2]。卵巢卵黃囊瘤常見于兒童及年輕女性，其對化療敏感，多數患者經過手術及正規化療后可得以長期生存，復發患者預后較差[2]。甲胎蛋白(AFP)是卵黃囊瘤較為特異的腫瘤標志物，可用于評估治療效果和監測復發[3]。目前，關于卵巢卵黃囊瘤的認識多來自于單中心小樣本量回顧性分析，且多數研究納入其他組織學亞型，研究混雜因素多、統計效率低。本研究回顧性分析了2010年1月至2018年12月于北京協和醫院婦產科接受治療的94例單純性卵巢卵黃囊瘤患者的臨床資料，旨在總結其臨床特征、治療方案及其預后，以增加醫師對該疾病的認識。

資料與方法

一、臨床資料

收集2010年1月至2018年12月期間，北京協和醫院婦產科收治的94例卵巢卵黃囊瘤患者的臨床資料。其中64例患者于外院接受初次腫瘤手術。轉診患者原發腫瘤組織病理均經我院病理科專家復核。

二、研究方法

1.資料收集：收集并分析患者的臨床資料，包括年齡、初發癥狀、血清腫瘤標志物、腫瘤大小、國際婦產科聯盟(FIGO)分期、手術途徑及方式、化療方案及療程、復發及復發后治療等。

2.隨訪：完成治療后，患者規律隨訪。治療完成后前2年每2～4個月隨訪1次，此后每年隨訪1次。隨訪內容包括體格檢查、血清腫瘤標志物及影像學檢查，患者可于當地醫院完成上述檢查項目。隨訪方式包括門診或電話隨訪，隨訪截止至2019年7月或患者死亡日。

3.指標定義：手術完全切凈的定義是術中探查無肉眼殘留病灶；復發的定義是腫瘤初始治療達臨床完全緩解，停止治療1月后出現血清腫瘤標志物AFP升高和/或腫瘤復發的影像學證據；總體生存期(OS)定義為自初次腫瘤手術至患者死亡日或隨訪截止日期的時間間隔；無進展生存期(PFS)定義為自初次腫瘤手術至患者復發或隨訪截止日期的時間間隔。

三、統計學方法

結 果

一、卵巢卵黃囊瘤患者的臨床特征

2010年1月至2018年12月于北京協和醫院接受治療的卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者共259例，其中病理確診為單純性卵巢卵黃囊瘤患者共94例，占36.3%。中位年齡21歲(1～39歲)，74.5%發病年齡集中在11～30歲(70/94)。患者就診原因較多，多為盆腔包塊、腹痛、腹脹等，值得注意的是，有5例患者因發生卵巢囊腫扭轉行急診手術，3例患者術前合并胸腔積液；4例患者因原發閉經就診，術后診斷為“46，XY單純性腺發育不全”。91.5%的患者腫瘤為單側(86/94)，FIGO分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分別占52.1%、5.3%、35.1%、7.5%。中位腫瘤直徑為13 cm(8～20 cm)，69例出現術前腫瘤破裂(表1)。除12例患者術前未行腫瘤標志物檢查外，余患者均有血AFP顯著升高(674～200 000 ng/ml)。4例術后證實淋巴結轉移，其中1例為初始治療前即出現盆腔、腹主動脈旁、縱隔及鎖骨下淋巴結轉移，余3例為復發伴淋巴結轉移。

表1 94例卵巢卵黃囊瘤患者臨床特征(n=94)

注：a僅75例有腫瘤大小數值記錄

二、治療方案

1.初次手術方案：30例患者于我院完成初次腫瘤手術，64例患者于外院完成初次腫瘤手術，其中30例術后轉診于我院繼續后續化療。手術途徑包括經腹(85例)和腹腔鏡(9例)，76例(80.9%)患者選擇保留生育功能，31例(33%)患者實施淋巴結切除，80例(85.1%)患者的腫瘤完全切凈(表2)。保留生育功能的患者選擇了單側附件切除(68/76，89.5%)和單純囊腫剝除(8/76，10.5%)。31例切除淋巴結的患者中，26例患者于初次手術時行腹盆腔淋巴結切除術，其中1例術后證實轉移；5例患者復發后行淋巴結切除，其中3例術后證實轉移。8例患者病灶累及雙側附件，其中2例行雙側卵巢囊腫剔除。

2.初次化療方案：88例患者術后接受化療，占93.6%，其中84例患者化療方案為順鉑/依托泊苷/博來霉素(PEB)，1例患者因依托泊苷過敏行順鉑/長春新堿/博來霉素(PVB)方案，1例患者行奧沙利鉑/依托泊苷/博來霉素方案，2例患者行紫杉醇/順鉑方案。中位化療療程為5.5個(3～10個)，八成以上患者術后化療療程≤6個(71/88)。AFP用于監測化療效果，74例患者(84.1%)術后輔助化療3個療程后AFP降至正常。

表2 患者手術情況(n=94)

3.復發后治療：28例患者復發，治療手段包括挽救性手術及化療。2例患者復發后行挽救性化療，3例患者復發后先期化療1個療程后再行手術，余23例患者復發后先行挽救性手術。

三、隨訪結果

中位隨訪時間30.5個月(6～96個月)，隨訪期間9例死亡，28例復發，復發率29.8%。94例患者的5年總體生存率77.3%，5年無進展生存率68.6%。6例初始治療未行化療患者均復發，平均復發時間間隔3.3個月，5例患者經過治療后得以完全緩解。術后接受輔助化療的88例患者，根據FIGO分期進行分層，分為Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期，5年OS分別為83.5%和60.6%，5年PFS分別為85.7%和56.8%。

四、影響卵黃囊瘤患者預后的單因素及多因素分析結果

1.單因素Cox回歸分析：結果顯示，卵黃囊瘤患者PFS的顯著影響因素包括FIGO分期、腫瘤單雙側、初次手術是否完全切凈、初次治療是否接受化療(P<0.05)，而OS的顯著影響因素僅為初次手術是否安全切凈(P<0.05)；年齡大小、初潮與否、腫瘤大小及是否破裂、大網膜及淋巴結是否切除、術前AFP及一程化療后AFP水平高低均不影響患者PFS和OS(P均>0.05)(表3)。

2.多因素Cox回歸分析：結果顯示，初次治療是否接受化療[HR=0.015，95%CI(0.003，0.069)，P<0.001]和初始手術是否殘留腫瘤[HR=3.753，95%CI(1.480，9.516)，P=0.005]為影響PFS的獨立危險因素，初次手術徹底性是影響OS的獨立危險因素[HR=7.518，95%CI(2.352，21.787)，P=0.001](表4)。

表3 單純性卵巢卵黃囊瘤患者預后的單因素分析

表4 單純性卵巢卵黃囊瘤患者預后的多因素分析

討 論

本研究為樣本量較大的卵黃囊瘤單中心回顧性研究。卵巢卵黃囊瘤多局限于單側且淋巴結轉移率低，多數患者可保留生育功能。術后化療以及初始手術徹底性是影響患者復發的獨立危險因素。

不同于其他腫瘤，卵巢惡性生殖細胞腫瘤(MOGCTs)預后較好[4]。對于早期患者，5年生存率可達90%以上，而復發和難治腫瘤多含卵黃囊瘤成分[4-5]。Nasioudis等[6]總結了2004年至2014年美國國家癌癥數據庫中的卵巢卵黃囊瘤數據，分析顯示5年總體生存率為83.1%。而本研究中，患者5年總體生存率為77.3%，考慮可能是由于本中心作為全國疑難病例轉診中心，納入的復發耐藥患者數目較多。若僅分析我院初治病例，卵巢卵黃囊瘤患者5年總體生存率為85.7%，與目前的文獻報道基本一致。

化療敏感是MOGCTs的特征之一。既往文獻報道，輔助化療是影響卵黃囊瘤預后的獨立危險因素[6-7]。Nasioudis等[6]回顧性分析561例卵巢卵黃囊瘤患者臨床資料，發現接受了化療的患者總體生存率較高。Cicin等[7]發現接受順鉑/依托泊苷/博來霉素化療的卵巢卵黃囊患者預后優于接受其他化療方案的患者。故美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南指出，無論期別，卵巢卵黃囊瘤術后均應接受一線化療[8]。但化療對肺臟、腎臟等長期不可逆損傷不容忽視[9-10]。近年來，國外腫瘤專家嘗試對I 期MOGCTs采取術后隨訪觀察的管理策略，即初始手術完全切凈、無殘留腫瘤、術后密切監測腫瘤標志物而非立即采取輔助化療。既往研究多為無性細胞瘤或未成熟畸胎瘤，而卵巢卵黃囊瘤例數較少。Billmire等[11]報道了25例I 期兒童及青少年MOGCTs(0～16歲)采取了上述隨訪觀察策略，術前AFP升高的患者23例，其中12例于術后1～8月內復發，11例復發患者經過挽救性治療后得以完全緩解。Newton等[12]報道了4例Ⅰ期術后未行化療的卵巢卵黃囊瘤患者，其中3例復發，但均得以控制。本研究中6例未行術后化療患者均復發，其中5例得以緩解。由此可見，不接受化療的患者復發率較高，但復發后被挽救的幾率也非常高。2018年歐洲腫瘤學會(ESMO)指南指出，對于術后腫瘤標志物正常的I期卵巢卵黃囊瘤患者，在充分知情同意情況下，可采取術后密切隨診[13]。未來，需要前瞻性臨床研究進一步探討早期卵巢卵黃囊瘤治療策略，并尋找可用于危險分層的指標。

手術徹底性是否影響卵巢卵黃囊瘤患者的預后一直存在爭議。Kawai等[14]首次報道術后殘余腫瘤超過2 cm的患者5年生存率僅36%，顯著低于術后殘余腫瘤小于2 cm的卵巢卵黃囊瘤患者5年生存率(82%)(P<0.05)。隨后，Nawa等[15]和Wang等[16]也報道了初始手術術后殘余病灶小的患者預后更好。而2017年發表的納入樣本量最大的卵巢卵黃囊瘤回顧性研究中并沒有發現術后存在殘余腫瘤與患者預后差相關，作者推測可能是由于卵巢卵黃囊瘤化療治療效果好[6]。本研究中結果顯示初始手術切凈與否是影響卵黃囊瘤PFS和OS的獨立危險因素。而既往文獻中報道的其他與卵巢卵黃囊瘤預后相關的因素，包括年齡、FIGO分期、腫瘤直徑，術前AFP水平及AFP下降至正常的時間等[6-7，14-17]，在本研究中均未發現有統計學意義。

卵巢卵黃囊瘤發病年齡早，既往研究多比較兒童及青少年與青年患者之間預后有無差別，很少有研究比較圍絕經期或絕經后患者與青年患者之間的預后。近期大規模回顧性研究發現，年齡大的卵巢卵黃囊瘤患者(年齡超過35歲或40歲)往往腫瘤分期晚，即使經過更徹底的手術以及化療，其總體生存率仍顯著低于年輕患者，考慮兩者在發病機制上可能存在不同[6，18]。在本研究中，2例患者年齡超過35歲(36歲和39歲)，FIGO分期均為Ⅲc期，且術前AFP均超過100 000 ng/ml，1例患者復發，目前仍在治療中；另1例患者距初始治療結束已經12個月，目前隨訪中。

綜上所述，卵巢卵黃囊瘤多局限于單側，無論分期均可行保留生育功能的手術。術后未行化療的患者，復發幾率顯著升高，但多數可經挽救性治療得以完全緩解。初始手術徹底性是影響卵巢卵黃囊瘤患者復發和預后的關鍵因素。