貝伐珠單抗聯合表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌的研究進展

張新毅 張美云

[摘要]肺癌是目前世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中大多數病理類型是非小細胞肺癌（NSCLC）。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類藥物的出現，顯著延長了NSCLC患者的生存時間，然而多數患者用藥后會產生耐藥。貝伐珠單抗通過抑制人類血管內皮生長因子活性，抑制血管形成，具有較好的抗腫瘤的作用。貝伐珠單抗與EGFR-TKI類藥物作用于不同的腫瘤生長途徑，兩類藥物有潛在的互補機制來控制腫瘤生長，聯合應用治療NSCLC具有充足的理論依據和應用前景。本文現就貝伐珠單抗與EGFR-TKI治療NSCLC的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]貝伐珠單抗;表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑;非小細胞肺癌;聯合治療

[Abstract] Lung cancer is the most common malignancy with the highest morbidity and mortality worldwide， most of which are non-small cell lung cancer （NSCLC）. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors （EGFR-TKI） drugs significantly prolonged the survival time of NSCLC patients， but most patients developed drug resistance. Bevacizumab inhibited the activity of human vascular endothelial growth factor and inhibited the formation of blood vessels effectivly， which has better antitumor effect. Bevacizumab and EGFR-TKI drugs act on different tumor growth pathways， and these two drugs have potentially complementary mechanisms to control tumor. The combined treatment of NSCLC has sufficient theoretical basis and application prospect. This article reviews the research progress of Bevacizumab and EGFR-TKI in the treatment of NSCLC.

[Key words] Bevacizumab; Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor; Non-small cell lung cancer; Combined treatment

肺癌是目前世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中85%是非小細胞肺癌（NSCLC）。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）應用于臨床后顯著延長了NSCLC患者的生存時間，提高了患者的生活質量[2-3]。盡管EGFR-TKI類藥物短期療效顯著，但不幸的是多數患者用藥后會產生繼發耐藥性，成為制約這類藥物療效的瓶頸[4-5]。故EGFR-TKI類藥物耐藥產生的機制和后續治療成為肺癌治療領域的熱點和難點課題。

貝伐珠單抗是一種重組人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內皮生長因子（VEGF）的生物學活性，使腫瘤血管退化并阻斷內皮細胞增殖和新生血管形成，從而發揮抗腫瘤作用。此外，它還能使血管通透性正常化，降低組織間液壓力，進而改善聯合用藥的遞送和治療效果[6]。相關研究顯示[7-9]，VEGF和EGFR存在共同下游信號通路，EGFR-TKI可以下調VEGF，VEGF抑制劑同樣可以下調EGFR信號傳遞。內皮細胞在受到VEGF激活后，通過PKC/RAF/MAP通路促進細胞增殖，并激活或修飾多種信號分子，促進EGFR信號通路連鎖反應。貝伐珠單抗與EGFR-TKI類藥物作用于不同的腫瘤生長途徑，毒副作用譜幾乎沒有重疊，兩類藥物通過潛在的互補機制來控制腫瘤生長[10-11]。這為耐藥后EGFR-TKI類藥物與抗血管生成藥物聯合應用治療NSCLC提供了理論基礎。本文對貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI類藥物治療NSCLC的研究進展進行綜述。

1貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI治療NSCLC的臨床前研究

Li等[12]的研究顯示，在異種移植腫瘤模型中，通過檢測腫瘤生長抑制率（抑瘤率，TGI）發現，對于VEGF高表達的腫瘤，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的凝血酶形成指數（TGI）有顯著性差異（85% vs. 40%），EGFR和VEGF雙重抑制作用取決于EGFR-TKI耐藥異種移植中VEGF的表達水平。同時發現，與單獨使用厄洛替尼相比，使用貝伐珠單抗聯合厄洛替尼治療，腫瘤組織中的厄洛替尼濃度有上升趨勢，這種效應似乎也受到VEGF水平的影響。Furugaki等[13]的研究顯示，在一些對厄洛替尼敏感度低且存在T790突變或MET擴展的腫瘤中，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼能增強抗腫瘤作用，抑瘤作用顯著優于厄洛替尼單藥。Masuda 等[14]的研究也證實，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼在EGFR突變陽性的B901L異種移植模型中療效良好，能顯著提高抗腫瘤活性。這些臨床前研究為臨床研究奠定了堅實的理論基礎，提供了充足的體外研究證據。

2貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI治療NSCLC的Ⅰ期臨床研究

Ciuleanu等[15]開展了一項貝伐珠單抗聯合厄洛替尼（BE組）對比化療聯合貝伐珠單抗（BC組）一線治療晚期非鱗NSCLC的研究。結果顯示，BE組與BC組比較，中位無疾病進展生存期（mPFS）未顯示優勢（18.4周 vs. 25.0周，P=0.0183）;兩組的不良事件發生率無明顯差異（BE組vs. BC組：84.1%：82.0%），沒有觀察到預期之外的不良事件。另一項單臂研究結果顯示[16]，貝伐珠單抗聯合吉非替尼一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者，1年PFS率為56.7%，mPFS達14.4個月，與既往EGFR-EKI單藥單臂研究相比PFS延長了4～5個月;進一步分析發現，EGFR 19外顯子突變的患者較21 L858R外顯子突變的患者有更長的PFS（18.0個月vs. 9.4個月），提示吉非替尼對EGFR外顯子19缺失的親和力高于EGFR外顯子21 L858R。貝伐珠單抗聯合吉非替尼治療EGFR突變的晚期NSCLC患者是一種毒性可耐受的有效策略。

3貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI治療NSCLC的Ⅱ期臨床研究

貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI治療NSCLC的Ⅱ期臨床研究中，JO25567試驗[17]是一項前瞻性隨機多中心對照地評估貝伐珠單抗聯合厄洛替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC的臨床研究。試驗以Ⅲb～Ⅳ期或復發的EGFR突變陽性的、未接受過化療、非鱗NSCLC患者作為研究對象，使用貝伐珠單抗（15 mg/kg，每3周1次）聯合厄洛替尼（150 mg，1次/d）對比厄洛替尼單藥（150 m，1次/d）治療。聯合治療組75例，單藥治療組77例。中期研究報告結果顯示[17]，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼與厄洛替尼單藥相比，一線初治晚期NSCLC獲得了mPFS 16.0個月（95%CI：13.9～18.1）對9.7個月（95%CI：5.7～11.1）的優勢，聯合治療的效果更顯著。然而，2018年發表的相關研究報告[18]指出，貝伐單抗聯合厄洛替尼組的中位生存期（mOS）為47.0個月，厄洛替尼單藥組為47.4個月（HR=0.81，P=0.3267）;聯合治療組的5年生存率為41%，單藥治療組為35%;兩組的生存期（OS）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。聯合治療組3級以上不良事件的發生率高于單藥組（90.7% vs. 53.2%），以高血壓、蛋白尿、出血、皮疹和指甲疾病等常見，這些不良反應都是常見且易于管理和可控的。研究取得了6.3個月PFS的優勢，在臨床應用上具有一定的價值。BELIEF研究[19]是一項納入了109例EGFR突變晚期NSCLC患者的國際多中心Ⅱ期研究，經貝伐珠單抗聯合厄洛替尼治療后mPFS為13.2個月。亞組分析結果顯示，治療前T790M突變患者更能夠從聯合治療中獲益：T790M突變陽性組的PFS為16.0個月，而T790M陰性組的PFS僅為10.5個月，1年生存率分別為68%和48%。BELIEF研究為聯合使用貝伐珠單抗和厄洛替尼治療伴有EGFR突變NSCLC提供了進一步證據。

4貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究

有多項Ⅲ期臨床試驗對貝伐珠單抗聯合厄洛替尼治療非鱗NSCLC的效果進行了研究。其中BETA試驗[20]是較早開展的一項雙盲隨機對照試驗，比較了貝伐珠單抗聯合厄洛替尼與厄洛替尼加安慰劑用于一線化療失敗后的晚期NSCLC的療效。該試驗是在12個國家的177個研究機構進行的多中心試驗，治療組和對照組入組患者分別為317例和319例。研究結果顯示，治療組和對照組的mOS為9.3個月vs. 9.2個月（HR=0.97，95%CI：0.80～1.18，P=0.7583）;mPFS為3.4個月 vs. 1.7個月。試驗的主要研究終點，治療組與對照組的OS比較，差異無統計學意義（P>0.05）。該研究未對mPFS、客觀緩解率（ORR）等次要終點結果進行統計學比較。盡管與對照組相比，治療組未改善OS，但從PFS、ORR和可耐受的安全性等方面來看，聯合治療具有臨床獲益，尤其是mPFS絕對改善，支持貝伐珠單抗聯合厄洛替尼治療晚期NSCLC。隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期ATLAS研究[21]獲得了相似的結果，在化療后晚期NSCLC的維持治療中，盡管與貝伐珠單抗+安慰劑組相比，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼維持治療組的OS無明顯差異（13.3個月vs. 14.4個月，P=0.5341），但治療組的mPFS顯著延長（3.7個月vs. 4.8個月，P<0.01），疾病進展風險顯著降低。聯合治療的不良反應較單藥治療有所增加，但均在可接受范圍。Beverly試驗[22]是一項貝伐珠單抗聯合厄洛替尼對照厄洛替尼單藥一線用于EGFR突變晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究，該研究嚴格限定了患者的納入標準，預設以PFS為主要研究終點，以OS、ORR、患者的生活質量及不良反應為次要研究終點。計劃招募200例患者以1∶1的比例隨機納入聯合治療組或單藥治療組，研究結果尚未披露，但研究者對試驗報有樂觀的信心。NEJ026研究[23]是一項探討貝伐珠單抗聯合厄洛替尼對比厄洛替尼單藥治療初治的EGFR突變陽性NSCLC的Ⅲ期研究，在中期分析中達到了主要研究終點：貝伐珠單抗聯合厄洛替尼顯著延長了EGFR突變的NSCLC患者的PFS（16.9個月vs. 13.3個月，HR=0.6505，P=0.0157），ORR為72.3% vs. 66.1%。

5貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI治療NSCLC的其他研究

還有一些小樣本研究或個案報道，探討貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI類藥物治療晚期NSCLC的效果。如Yasuhiro等[24]研究了貝伐珠單抗聯合厄洛替尼治療EGFR突變NSCLC腦轉移的患者，該研究僅納入8例患者。結果顯示，顱內病灶共有7例達到部分緩解（PR），1例達完全緩解（CR），ORR為100%;顱外病灶有6例達到PR，1例達到CR;兩年生存率為62.5%，全部患者未加重或出現嚴重的腦轉移相關神經癥狀，不良反應耐受良好。Sakata等[25]報道了一例貝伐珠單抗聯合厄洛替尼治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉移患者的效果情況，患者經聯合治療后疾病狀態明顯改善，得到了臨床獲益。

6小結

綜上所述，盡管EGFR突變陽性NSCLC患者對EGFR-TKIs高度敏感，但在治療1年內多數患者會產生耐藥，因此研究克服這種阻力的新組合治療策略非常重要。抗血管生成藥物貝伐珠單抗與EGFR-TKIs聯合治療模式能夠顯著提高抗腫瘤活性。因此，學者們開展了大量的臨床試驗，從眾多的研究可見，貝伐珠單抗聯合EGFR-TKIs可以提高治療EGFR突變陽性NSCLC患者的效果，顯著延長PFS;盡管藥物不良反應的發生率有所增加，但并未發現新的不良反應，且不良反應都在可控制的范圍內。令人遺憾的是，聯合治療在PFS取得顯著的優勢下，患者OS沒有明顯延長。這也不禁讓人們猜想：為何PFS和OS沒有得到一致性的結果？為深入研究兩類藥物聯合治療NSCLC留下了懸念，貝伐珠單抗與EGFR-TKIs聯合治療晚期NSCLC還值得臨床深入研究。

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（收稿日期：2019-08-22? 本文編輯：閆? 佩）