康艾注射液對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移介入術(shù)后肝功能的影響

張曉微 周思維 馬振南

[摘要]目的 探討康艾注射液對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行肝動脈化療栓塞介入術(shù)（TACE）后肝功能的影響。方法 選取2014年1月～2016年12月我院收治的46例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，根據(jù)入院順序?qū)⑵浞譃閷φ战M和研究組，每組各23例。兩組均行TACE，對照組患者單純行普通護(hù)肝治療，研究組患者在普通護(hù)肝治療的基礎(chǔ)上加用康艾注射液。比較兩組患者的治療效果、治療前后臨床主癥變化、血清肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、總膽汁酸（TBA）及清蛋白（ALB）]、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)[癌胚抗原（CEA）、糖抗原19-9（CA19-9）及甲胎蛋白（AFP）]及Karnofsky（KPS）評分。結(jié)果 兩組患者治療前的肝區(qū)疼痛、發(fā)熱及黃疸發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的肝區(qū)疼痛、發(fā)熱及黃疸發(fā)生率均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組患者的ALT、AST、TBil、TBA水平均低于對照組，ALB水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組患者的治療總有效率（60.9%）高于對照組（52.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后的KPS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 康艾注射液具有較好的肝功能保護(hù)作用，可作為預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行TACE后肝損害的輔助用藥，也能間接提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的整體治療效果。

[關(guān)鍵詞]結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移;肝動脈化療栓塞介入術(shù);康艾注射液;肝功能

[Abstract] Objective To investigate the effect of Kang′ai Injection on liver function in patients with colorectal cancer liver metastasis after transcatheter arterial chemoembolization （TACE）. Methods A total of 46 patients with colorectal cancer liver metastasis who were admitted to our hospital from January 2014 to December 2016 were selected as the research subjects. They were divided into control group and study group according to the order of admission， with 23 cases in each group. Both groups were treated with TACE， patients in the control group received regular liver protection therapy alone， while patients in the study group received Kang′ai Injection on the basis of regular liver protection therapy. The treatment effect， clinical main symptoms， serum liver function indicators （alanine transaminase [ALT]， aspartate transaminase [AST]， total bilirubin [TBil]， total bile acid [TBA] and albumin [ALB]）， tumor markers （carcinoembryonic antigen [CEA]， carbohydrate antigen 19-9 [CA19-9] and alpha-fetoprotein [AFP]）， and Karnofsky （KPS） scores before and after treatment in the two groups were compared. Results There were no significant differences in the incidence rates of pain in the liver area， fever and jaundice before treatment between the two groups of patients （P>0.05）. The incidence rates of pain in the liver area， fever and jaundice of the two groups after treatment were lower than those before treatment， and those in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of ALT， AST， TBil， and TBA in the study group were lower than those in the control group， and the ALB level was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of tumor markers between the two groups after treatment （P>0.05）. The total effective rate of treatment in the study group （60.9%） was higher than that in the control group （52.2%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in KPS score between the two groups after treatment （P>0.05）. Conclusion Kang′ai Injection has a better protection of liver function， can be used as an adjunct to prevent colorectal cancer liver metastasis after TACE from liver damage， and can also indirectly improve the overall therapeutic effect of colorectal cancer liver metastasis.

[Key words] Colorectal cancer liver metastasis; Transcatheter arterial chemoenbolization; Kang′ai Injection; Liver function

肝轉(zhuǎn)移在結(jié)直腸癌患者中極為常見，嚴(yán)重影響著結(jié)直腸癌患者的預(yù)后[1]。手術(shù)依然是治療肝轉(zhuǎn)移的唯一手段，但80%～90%結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者無法根治性切除[2-3]。對于無法手術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，全身化療不僅能延長生存時(shí)間，還能進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療而獲得手術(shù)機(jī)會。肝動脈化療栓塞介入術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）為原發(fā)性肝癌的治療手段之一，而于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的研究較少，并其研究結(jié)果相差較大[4]。盡管中藥在抗腫瘤領(lǐng)域有一定的效果，但化療依然是惡性腫瘤的主要手段。隨著化療藥物對肝腎功能損害的浮現(xiàn)，更加迫切需要研發(fā)具有一定抗腫瘤作用、較好的肝腎功能保護(hù)作用的化療輔助中藥。康艾注射液是由人參、黃芪、苦參素（氧化苦參堿）等多種成分精制而成的中藥注射液，具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力及肝腎功能保護(hù)作用[5]。本研究選取了我院收治的46例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，旨在探討康艾注射液對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行TACE后肝功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月～2016年12月我院收治的46例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，所有患者在CT引導(dǎo)下行肝腫瘤活檢，并證實(shí)為肝轉(zhuǎn)移灶，其中結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者11例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①Karnofsky（KPS）評分≥60分;②預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月;③肝功能Child-pugh分級為A或B級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者心肺功能差，不能耐受治療;②腫瘤病灶數(shù)目及腫瘤大小未列入納入標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。根據(jù)入院順序?qū)⑵浞譃閷φ战M和研究組，每組各23例。兩組患者的性別、年齡、肝功能評分、腫瘤病灶數(shù)目及腫瘤大小等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者均行TACE，按Seldinger法進(jìn)行操作。肝動脈行數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）后，再次明確腫瘤部位、數(shù)目、大小及血供情況;常規(guī)行化療藥物和碘油混合劑栓塞，并觀察瘤區(qū)混合劑沉積情況;術(shù)后影像學(xué)證實(shí)混合劑已充實(shí)瘤區(qū)，具體見圖1。

對照組患者單純行普通護(hù)肝治療，研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用康艾注射液（長白山制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 Z20026868，生產(chǎn)批號：01140908），將康艾注射液60 ml加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用2周，停藥1周后自第3周起再重復(fù)2周，5周后觀察療效并統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

1.3觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的治療效果、治療前后臨床主癥變化、血清肝功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)及KPS評分。

1.3.1臨床主癥? 治療前后觀察有無肝區(qū)疼痛、發(fā)熱及黃疸等臨床主癥的變化，采用半定量積分法計(jì)算并量化兩組治療前1周內(nèi)及治療5周后的臨床主癥，根據(jù)療效劃分為有效（治療后癥狀消失或好轉(zhuǎn)）和無效（治療后癥狀無明顯改善），無效則視為發(fā)生。

1.3.2血清肝功能及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)? 兩組患者均于治療前1周內(nèi)和治療5周后采集外周肘靜脈血檢測肝功能及腫瘤標(biāo)志物，肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、總膽汁酸（total bile acid，TBA）及清蛋白（albumin，ALB），腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)包括癌胚抗原（CEA）、糖抗原19-9（CA19-9）及甲胎蛋白（AFP）。常規(guī)進(jìn)行的血常規(guī)、腎功能及細(xì)胞免疫指標(biāo)未列入評定指標(biāo)中。

1.3.3治療效果? 治療效果標(biāo)準(zhǔn)參照WHO實(shí)體瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移率和治療效果評定標(biāo)準(zhǔn)由超聲、CT及MR等影像學(xué)檢查證實(shí)，具體如下。①完全緩解（CR）：所有可見病變完全消失并至少維持4周以上;②部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積縮小≥50%，維持4周以上;③好轉(zhuǎn)（MR）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25%～<50%，無新病灶出現(xiàn);④穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶兩徑乘積縮小<25%或增大<25%，無新病灶出現(xiàn);⑤病變進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶。治療總有效=CR+PR。

1.3.4 KPS評分? 比較兩組患者治療前后的KPS評分，依據(jù)患者能否正常活動、病情、生活自理程度，KPS將患者的健康狀況視為總分100分，每10分為一個(gè)等級，得分越低表示健康狀況越差。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后臨床主癥的比較

兩組患者治療前的肝區(qū)疼痛、發(fā)熱及黃疸發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的肝區(qū)疼痛、發(fā)熱及黃疸發(fā)生率均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.2兩組患者治療前后血清肝功能及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的血清肝功能及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，研究組的肝功能指標(biāo)均好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與治療前比較，對照組的肝功能指均標(biāo)好轉(zhuǎn)（除ALB外），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平與同組治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組患者的ALT、AST、TBil、TBA水平均低于對照組，ALB水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.3兩組患者治療總有效率的比較

研究組患者的治療總有效率（60.9%）高于對照組（52.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

2.4兩組患者治療前后KPS評分的比較

兩組患者治療前的KPS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組與對照組患者治療后的KPS評分分別與同組治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的KPS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表5）。

3討論

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)移病灶不能根治切除時(shí)的首選治療方案仍無定論。前瞻性研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移病灶不可切除之結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者最合適的治療方式是化療，而無需切除原發(fā)病灶[6-7]。而回顧性研究的薈萃分析表明，轉(zhuǎn)移灶不可切除之結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)切除原發(fā)病灶可延長患者的生存時(shí)間[8-9]。至于針對結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移（含肝轉(zhuǎn)移灶切除后復(fù)發(fā)）的化療和靶向治療，其結(jié)果也依然不盡相同。TACE加選擇性原發(fā)病灶的介入治療可提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移及原發(fā)病灶的化療藥物濃度，并能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)可以減少化療導(dǎo)致的全身不良反應(yīng)[10-11]。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移對全身化療敏感度相對低，但對TACE治療效果相對顯著，常應(yīng)用于新輔助治療及轉(zhuǎn)化治療[12-13]。中藥作為化療的輔助用藥，在其較晚的病期中優(yōu)勢明顯，但具體的作用機(jī)理仍在火熱研究中。康艾注射液是經(jīng)現(xiàn)代高科技提取工藝研制而成的中藥復(fù)方抗癌注射液，其主要原料有傳統(tǒng)中藥人參、黃芪及氧化苦參堿，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、較強(qiáng)的抗癌活性、強(qiáng)有力的抗肝炎病毒及保護(hù)肝腎功能等廣泛的藥理作用[14-16]。從現(xiàn)代藥理學(xué)角度出發(fā)，人參有促進(jìn)血細(xì)胞生長，抑制腫瘤細(xì)胞生長，增加化療藥物敏感性的功效;黃芪能降低鉑類藥物的肝腎毒性，而不降低抗腫瘤活性;氧化苦參堿有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化。由于康艾注射液有較低的細(xì)胞毒性作用，其聯(lián)合化療對中晚期肝癌有減輕化療的毒副反應(yīng)并能提高患者的生存質(zhì)量，而是目前強(qiáng)力推崇于抗腫瘤研究的中藥之一[17-18]。康艾注射液在臨床應(yīng)用中的注意事項(xiàng)和不足之處在于：①過敏體質(zhì)的患者應(yīng)慎重;②禁止和含有藜蘆的制劑配伍使用;③輸液濃度不宜過高，輸液速度不宜過快;④密切觀察用藥副作用，特別是前30 min，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥或采用積極救治措施;⑤藥物功效繁多，而無法專一或?qū)Ｓ没⒊霈F(xiàn)臨床用藥混亂等不足。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的ALT、AST、TBil、TBA水平均低于對照組，ALB水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究組患者的治療總有效率（60.9%）高于對照組（52.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本研究還提示，兩組肝功能指標(biāo)在介入術(shù)后早期（介入術(shù)后1周內(nèi)）均較介入術(shù)前顯著升高，但以對照組升高更為明顯。介入術(shù)后2周時(shí)，研究組肝功能指標(biāo)恢復(fù)至介入術(shù)前水平，再鞏固治療2周后其指標(biāo)基本恢復(fù)正常水平。康艾注射液作為一種抗腫瘤作用的新藥，與TACE聯(lián)合應(yīng)用，可以起到結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的肝功能保護(hù)作用和/或提高TACE療效。

綜上所述，康艾注射液具有較好的肝功能保護(hù)作用，也可作為預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行TACE后肝損害的輔助用藥;康艾注射液也能間接提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的整體治療效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Margonis GA，Sasaki K，Kim Y，et al.Tumor biology rather than surgical technique dictates prognosis in colorectal cancer liver metastases[J].J Gastrointest Surg，2016，20（11）：1821-1829.

[2]中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胃腸外科學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會結(jié)直腸肛門外科學(xué)組，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（V2013）[J].中國實(shí)用外科雜志，2013，33（8）：635-644.

[3]葛寶健，張健飛，蔡琳，等.結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的腔隙學(xué)研究[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2015，36（10B）：75-77.

[4]Jones RP，Malik HZ，F(xiàn)enwick SW，et al.PARAGON Ⅱ-A single arm multicentre phase Ⅱ study of neoadjuvant therapy using irinotecan bead in patients with resectable liver metastases from colorectal cancer[J].Eur J Surg Oncol，2016， 42（12）：1866-1872.

[5]林建軍，金昌男，曾金雄，等.康艾注射液聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌臨床觀察[J].光明中醫(yī)，2009，24（10）：1887-1889.

[6]Poultsides GA，Servais EL，Saltz LB，et al.Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage Ⅳ colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment[J].J Clin Oncol，2009，27（20）：3379-3384.

[7]Nozawa H，Ishihara S，Kawai K，et al.Conversion to resection in patients receiving systemic chemotherapy for unresectable and/or metastatic colorectal cancer-predictive factors and prognosis[J].Clin Colorectal Cancer，2018，17（1）：91-97.

[8]Stillwell AP，Buettner PG，Ho YH.Meta-analysis of survival of patients with stage Ⅳ colorectal cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone[J].World J Surg，2010，34（4）：797-807.

[9]Wei N，Zhang B，Wang Y，et al.Transarterial chemoembolization with raltitrexed-based or floxuridine-based chemotherapy for unresectable colorectal cancer liver metastasis[J].Clin Transl Oncol，2019，21：443-450.

[10]葉濤，王耀輝，夏景林，等.肝動脈化療栓塞治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效和預(yù)后影響因素[J].中華腫瘤雜志，2012， 34（9）：706-709.

[11]陳文政，柳青峰，王燕慶.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移個(gè)體化綜合性治療的研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，38（1）：97-100，102.

[12]Jung SW，Kim DS，Yu YD，et al.Risk factors for cancer recurrence or death within 6 months after liver resection in patients withcolorectal cancer liver metastasis[J].Ann Surg Treat Res，2016，90（5）：257-264.

[13]孜那提·努爾太，成芳，孟濤.179例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移初始不可切除的轉(zhuǎn)化治療療效及預(yù)后分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2019，24（05）：418-422.

[14]劉希琴，周松.康艾注射液治療腫瘤臨床研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（5）：625-626.

[15]蔣益蘭，李東方，曾柏榮，等.康艾注射液對老年晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者的療效和安全性[J].中國老年學(xué)雜志，2018，38（12）：2889-2892.

[16]Wan YM，Li YH，Xu ZY，et al.The Effect of transarterial chemoembolization in combination with Kang′ai Injection on patients with intermediate stage hepatocellular carcinoma：a prospective study[J].Integr Cancer Ther，2018，17（2）：477-485.

[17]Chen Y，Zhong MZ，Lu M.Randomized controlled clinical trial of kang′ai injection in gastrointestinal cancerchemotherapy patients[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2012，37（19）：2990-2992.

[18]肖敏，劉瑛，田武生，等.康艾注射液聯(lián)合化療對中晚期結(jié)直腸癌免疫功能及中醫(yī)癥候的影響[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2017， 23（7）：9-12.

（收稿日期：2019-07-31? 本文編輯：任秀蘭）