加味獨活寄生湯聯合塞來昔布治療膝骨性關節炎的效果

肖強 郭子龍 許寧寧

[摘要] 目的 探討加味獨活寄生湯聯合塞來昔布治療膝骨性關節炎（KOA）的效果。 方法 選擇2016年10月～2019年8月河北省張家口市第一醫院收治的KOA患者109例，按照隨機數字表法分為對照組（n = 54）和研究組（n = 55）。對照組給予塞來昔布膠囊治療，研究組給予加味獨活寄生湯治療。治療30 d后，比較兩組臨床療效、疼痛狀況、膝關節功能、相關細胞因子水平，記錄兩組治療期間不良反應發生情況。 結果 研究組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療30 d后視覺模擬評分（VAS）低于治療前，而膝關節功能評分高于治療前（P < 0.05），且研究組治療30 d后VAS評分低于對照組，膝關節功能評分高于對照組（P < 0.05）。兩組治療30 d后白介素（IL）-1β、IL-6、基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）、超氧化物歧化酶（SOD）水平均低于治療前（P < 0.05），且研究組治療30 d后IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平均低于對照組（P < 0.05）。兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 加味獨活寄生湯治療KOA效果確切，可有效改善患者臨床癥狀及膝關節功能，其主要作用機制可能是通過改善相關細胞因子。

[關鍵詞] 加味獨活寄生湯;膝骨性關節炎;療效;分子機制

[中圖分類號] R274 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（b）-0149-04

Effect of Modified Duhuo Jisheng Decoction combined with Celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis

XIAO Qiang1 ? GUO Zilong1 ? XU Ningning2

1.Department of Orthopaedics， the First Hospital of Zhangjiakou City， Hebei Province， Zhangjiakou ? 075041， China; 2.Department of Pharmacy， the First Hospital of Zhangjiakou City， Hebei Province， Zhangjiakou ? 075041， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Modified Duhuo Jisheng Decoction combined with Celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）. Methods One hundred and nine patients with KOA admitted to the First Hospital of Zhangjiakou City from October 2016 to August 2019 were selected， they were divided into control group （n = 54） and study group （n = 55） according to random number table method. Control group was treated with Celecoxib Capsules and study group was treated with Modified Duhuo Jisheng Decoction. After 30 days of treatment， clinical efficacy， pain status， knee joint function and related cytokines of two groups were compared. The occurrence of adverse reactions during treatment of two groups was recorded. Results Total clinical effective rate of study group was higher than that of control group （P < 0.05）. After 30 days of treatment， VAS score of two groups was lower than that before treatment， while the knee joint function score was higher than that before treatment （P < 0.05）. After 30 days of treatment， VAS score of study group was lower than that of control group and the knee joint function score was higher than that of control group （P < 0.05）. After 30 days of treatment， the levels of IL-1β， IL-6， MMP-3 and SOD in two groups were lower than those before treatment （P < 0.05）. After 30 days of treatment， the levels of IL-1β， IL-6， MMP-3 and SOD in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion The effect of Modified Duhuo Jisheng Decoction in the treatment of KOA is definite， which can effectively improve clinical symptoms and knee joint function of patients. The main mechanism may be caused by improving related cytokines.

[Key words] Modified Duhuo Jisheng Decoction; Knee osteoarthritis; Therapeutic effect; Molecular mechanism

膝骨性關節炎（KOA）是以關節軟骨退行性病變為主要特征，同時還可累及滑囊、骨質及關節囊等部位[1]。隨著全球老齡化人口加劇，KOA的發病率呈逐年上升的趨勢。KOA病因復雜多樣，由多種因素共同作用所致，目前臨床上針對KOA的治療思路為減輕患者疼痛、改善患者膝關節功能及矯正關節畸形等。塞來昔布為選擇性環氧化酶-2抑制劑，可阻止炎性前列腺素類物質產生，發揮抗炎鎮痛效果，但長期治療臨床效果并不十分滿意。中醫認為KOA屬“骨痹”范疇，病機為肝腎虛虧、濕邪風寒入侵、氣血不暢，故治療應以益氣養血、活血止痛為宜[2-3]。加味獨活寄生湯是由多味中藥煎制而成的湯劑，具有止痛活血、祛風除濕之效[4]。本研究探討了加味獨活寄生湯聯合塞來昔布治療KOA的效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月～2019年8月河北省張家口市第一醫院（以下簡稱“我院”）收治的KOA患者109例，本研究經我院醫學倫理委員會批準進行。納入標準：①符合中西醫相關的診斷標準;②簽署知情同意書，按照醫囑進行服藥。排除標準：①合并心肝腎等臟器功能障礙;②近6個月行膝關節手術;③關節腔內積液、關節呈骨性強直;④膝關節腫瘤、結核及繼發性KOA;⑤妊娠及哺乳期婦女;⑥無法成功穿刺抽出膝關節液至少0.5 mL;⑦近1個月內服用過激素、非甾體類抗炎藥;⑧入院前3個月內使用過其他治療。按照隨機數字表法將患者分為對照組（n = 54）和研究組（n = 55），兩組一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

表1 ? 兩組患者一般資料比較（x±s）

1.2 診斷標準

符合2013年美國骨科醫師協會制訂的《膝關節骨關節炎循證醫學指南》中有關KOA的西醫診斷標準[5]：①近1個月內多次出現膝關節疼痛;②X線片顯示骨贅形成;③膝關節活動可感覺骨摩擦聲;④晨僵時間≤0.5 h;⑤滑液檢查符合骨關節炎。符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中有關KOA的中醫診斷標準：①關節疼痛、腰膝酸軟無力、活動受限;②舌質暗紅有瘀點，少苔或白膩苔或薄白苔，脈沉，脈澀。

1.3 治療方法

所有患者入院后行相關檢查，均確診為KOA，給予健康教育、自我管理以及相關運動療法等基礎干預，對照組在此基礎上給予塞來昔布膠囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，生產批號：20151024，規格：0.1 g）治療，口服，1次/d，共30 d。研究組在對照組的基礎上聯合加味獨活寄生湯治療，藥物組成：獨活、杜仲、熟地、當歸、懷牛膝、茯苓各15 g，桑寄生、黨參各20 g，秦艽、防風、川芎各10 g，細辛、肉桂、甘草各6 g。根據患者的表征，夾寒者加附子、干姜，夾濕者加防己、蒼術，病久關節變形者加伸筋草、威靈仙，關節腫脹者加益母草、澤蘭。由我院中藥房提供，水煎服，1次/袋（150 mL），2次/d，早晚飯后0.5 h服用，共治療30 d。

1.4 觀察指標

于治療30 d后由經過培訓的專業人員統計兩組患者的臨床總有效率。比較兩組患者治療前、治療30 d后疼痛狀況、膝關節功能及膝關節損傷功能，其中疼痛狀況采用視覺模擬評分（VAS）[7]評定，患者根據自己主觀感受評定疼痛程度，總分為0～10分，分數越高，則疼痛感越強烈。采用Lysholm膝關節功能評分[8]評價膝關節功能，該量表包括支撐、跛行、穩定性、絞索、疼痛、上下樓梯、蹲起，每項0～3分，總分0～21分，分數越高，膝關節功能越好。于治療前、治療30 d后抽取患者無血關節液至少0.5 mL，以2900 r/min離心12 min，離心半徑為8 cm，凈化含血清部分，于-70℃低溫冰箱中留取待測。采用酶聯免疫吸附法測定檢測白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）、基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平，試劑盒（生產批號：20151215）購自上海信裕生物技術有限公司，采用黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶（SOD）水平，試劑盒（生產批號：20160309）購自上海撫生實業有限公司，嚴格遵守試劑盒說明書進行操作。注意治療過程中可能出現的不良反應情況。

1.5 療效判定標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制訂療效判定標準，具體為：臨床癥狀消失，中醫證候積分降低率≥95%，關節可正常活動為臨床控制;臨床癥狀基本消失，70%≤中醫證候積分降低率<95%，關節活動不受限為顯效;臨床癥狀有所改善，30%≤中醫證候積分降低率<70%，關節活動輕微受限為有效;臨床癥狀、關節活動未見明顯改善甚至加重，中醫證候積分降低率<30%為無效。總有效率=（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。中醫證候積分標準[9]：證候包括濕阻經絡、瘀血滯留、濕熱壅盛、慢性勞損、筋脈失養，按照嚴重程度分為無、輕、中、重4個等級，分數依次為0～4分，總分為各項之和。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床總有效率比較

研究組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

表2 ? 兩組患者臨床總有效率比較（例）

2.2 兩組患者治療前后疼痛狀況及膝關節功能評分比較

兩組治療前VAS評分、膝關節功能評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療30 d后VAS評分低于治療前，而膝關節功能評分高于治療前（P < 0.05），且研究組治療30 d后VAS評分低于對照組、膝關節功能評分高于對照組（P < 0.05）。見表3。

表3 ? 兩組患者治療前后疼痛狀況及膝關節功能評分比較（分，x±s）

注：與同組治療前比較，#P < 0.05;與對照組治療30 d后比較，*P < 0.05。VAS：視覺模擬評分

2.3 兩組患者治療前后相關細胞因子水平比較

兩組治療前IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療30 d后IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平均低于治療前（P < 0.05），且研究組治療30 d后IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平均低于對照組（P < 0.05）。見表4。

表4 ? 兩組患者治療前后相關細胞因子水平比較（x±s）

注：與同組治療前比較，#P < 0.05;與對照組治療30 d后比較，*P < 0.05。IL-1β：白介素-1β;IL-6：白介素-6;MMP-3：基質金屬蛋白酶-3;SOD：超氧化物歧化酶

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

治療期間，對照組出現2例皮疹、2例惡心反酸、1例胃脹，不良反應發生率為9.80%（5/54），研究組出現1例皮疹、3例惡心反酸、2例胃脹，不良反應發生率為10.91%（6/55），兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2 = 0.082，P = 0.775）。

3 討論

KOA是臨床的常見病和多發病，其病理表現為關節軟骨受損引起的軟骨局灶性變化及骨質增生，進而引發肌肉萎縮甚至肌無力，給患者生活質量帶來嚴重影響[10]。中醫認為，KOA多因肝腎虧虛、筋骨俱損，加之風寒入侵等因素所致，引發痹癥，《素問·宣明五氣篇》曰：“五勞所傷，久行傷筋，久立傷骨，長期勞損致淤血阻滯不通，不通則痛，形成本病”。《素問·痹論篇》曰：“風寒濕三氣匯聚，合而為痹也”。《醫宗必讀》腰痛論曰：“有淤血、有濕寒、有痰積，皆標也，痰瘀互結為本病之標，風寒濕淤血客于局部，致使局部氣滯血瘀，脈絡瘀阻。”故而本病的病機為本虛標實，氣血不足、肝腎虧虛為本，風寒濕邪為標，治療應以益氣養血、活血止痛為宜[11-12]。獨活寄生湯最早出自唐代醫家孫思邈所著的《備急千金要方》，方中獨活為君藥，肉桂、秦艽、防風及細辛為臣藥，桑寄生、杜仲、懷牛膝、茯苓、川芎、黨參、當歸、熟地為佐藥，甘草為使藥，調和諸藥，同時對癥進行加味治療，發揮益氣養血、活血止痛的功效[13-14]。

本研究結果顯示，研究組臨床總有效率明顯高于對照組，研究組治療30 d后VAS評分、膝關節功能評分改善情況明顯優于對照組，可見加味獨活寄生湯聯合塞來昔布治療KOA臨床效果顯著，可改善患者臨床癥狀及膝關節功能。分析其原因，加味獨活寄生湯方中獨活、細辛具有扶風、補腎之功效，桑寄生、防風可祛濕益腎，黨參、甘草、當歸可補氣扶脾，熟地、杜仲、懷牛膝可壯骨強筋、補肝益腎，川芎、秦艽可養血榮筋、通利止痛，茯苓可健脾滲濕，肉桂可散寒止痛、活血通經，同時對癥進行加味治療。諸藥合用，共奏祛風濕、補肝腎、活血氣及止痛之效[15-16]。炎性反應是KOA的主要發病機制之一，IL-1β、IL-6水平升高與關節軟骨損傷密切相關。MMP-3作為關節軟骨基質降解的重要酶，可加速關節軟骨的破壞速度。IL-1β、IL-6可與軟骨細胞膜上分布的受體結合，進而干擾軟骨細胞的正常代謝活動，同時還可刺激軟骨細胞和滑膜產生MMP-3，影響軟骨細胞合成基質。SOD是體內防御自由基清除的酶，可反映出藥物拮抗氧化應激損傷的作用，水平越高，其損傷程度越強[17]。既往相關研究顯示[18-19]，獨活寄生湯可通過下丘腦-垂體-性腺系統以及神經-內分泌-免疫系統的雙向調節發揮作用，即通過調節組織內相關細胞因子的表達，從而抑制KOA的疾病進展。同時，現代藥理研究證實[20-21]，獨活寄生湯中含有的活血益氣成分，可發揮擴張毛細血管、消炎止痛、改善局部微循環及免疫功能等作用。本研究結果顯示，研究組治療后IL-1β、IL-6、MMP-3和SOD水平均低于對照組，由本研究結果推測，加味獨活寄生湯治療KOA可能通過影響下丘腦-垂體-性腺系統以及神經-內分泌-免疫系統、減輕氧化應激損傷和抑制炎性反應，減緩關節軟骨的破壞速度。而有關其減輕氧化應激損傷和抑制炎性反應的具體機制目前尚不十分清楚，有待進一步實驗驗證。另外本研究顯示，兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義。可見加味獨活寄生湯治療KOA的不良反應較少，安全性較好。

綜上所述，加味獨活寄生湯聯合塞來昔布治療KOA效果確切，可有效改善患者臨床癥狀和膝關節功能，推測其作用機制可能與改善相關細胞因子水平有關。

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（收稿日期：2020-01-10 ?本文編輯：李亞聰）