2型糖尿病Ⅳ期腎病與骨密度及骨代謝 標記物關系的研究

劉納 李玉蘭 許明芳 賴璐華 何炎青

摘要：目的? 分析2型糖尿病Ⅳ期腎病與骨密度及骨代謝標志物[（25-羥維生素D2、D3，（25-（OH）D2、D3]、甲狀旁腺激素（PTH）、總1型膠原氨基端延長肽（P1NP）、β-膠原降解產物（β-CTX）]水平的關系。方法? 選取2019年1月～10月我院收治的120例確診為2型糖尿病患者，依據尿微量白蛋白/肌酐比值（UAER）將其分為單純糖尿病（DM）組、2型糖尿病Ⅳ期腎病（DN）組，各60例，檢測兩組血Ca2+、P、25-（OH）D2、D3、PTH、P1NP、β-CTX及BMD的水平，比較兩組骨量減少及骨質疏松的發病率及影響因素。結果? 兩組BMI、HbA1c、血Ca2+、P比較，差異無統計學意義（P>0.05）;DN組PTH、P1NP、β-CTX高于DM組、25-（OH）D2、D3低于DM組，差異有統計學意義（P<0.05）;DN組骨量減少及骨質疏松發病率高于DM組，差異有統計學意義（P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，25-（OH）D2、25-（OH）D3[OR=0.78，95%CI：0.01～0.58;OR=0.879，95%CI：0.802～0.964]是DN的保護因素。結論? 2型糖尿病Ⅳ期腎病患者可發生骨密度變化和骨轉化加速，而骨轉化加速可發生在骨密度變化之前。因此，在2型糖尿病Ⅳ期腎病監測骨代謝指標非常重要。

關鍵詞：2型糖尿病;糖尿病腎病Ⅳ期;骨質疏松癥;骨代謝標記物

中圖分類號：R587.2;R692.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.023

文章編號：1006-1959（2020）08-0070-03

Abstract：Objective? To analyze type 2 diabetes stage Ⅳ nephropathy and bone mineral density and bone metabolism markers [（25-hydroxyvitamin D2，D3，（25-（OH）D2，D3]， parathyroid hormone （PTH）， total type 1 collagen amino acid terminal prolongation Peptide （P1NP） and β-collagen degradation products （β-CTX）] levels.Methods? From January to October 2019， 120 patients diagnosed with type 2 diabetes in our hospital were selected and divided into simple diabetes （DM） group based on urine microalbumin/creatinine ratio （UAER），the levels of blood Ca2+，P，25-（OH）D2，D3、PTH，P1NP，β-CTX and BMD were measured in 60 cases of type 2 diabetic stage IV nephropathy （DN） group and the incidence and influencing factors of osteopenia and osteoporosis were compared.Results? There was no significant difference in BMI， HbA1c， blood Ca2+， P between the two groups（P>0.05）; PTH， P1NP， β-CTX in DN group were higher than DM group， 25-OH-D was lower than DM group，the difference was statistically significant（P<0.05）; the bone mass reduction and osteoporosis incidence in the DN group was higher than that in the DM group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Logistic regression analysis showed that 25-（OH）D2 and 25-（OH）D3 [OR=0.780，95%CI：0.010～0.580;OR=0.879，95%CI： 0.802～0.964] are the protective factors of DN.Conclusion? Type 2 diabetes with stage Ⅳ nephropathy patients can have changes in bone density and accelerated bone transformation， and accelerated bone transformation can occur before changes in bone density. Therefore， it is very important to monitor bone metabolism indexes in type 2 diabetes stage IV nephropathy.

Key words：Type 2 diabetes;Diabetic nephropathy stage IV;Osteoporosis;Bone metabolism markers

隨著人們生活水平的提高及生活方式、飲食結構改變，2型糖尿病、骨質疏松癥等代謝性疾病的發病率日漸升高，帶來了沉重的社會經濟負擔[1]。糖尿病腎病（diabeticnephropathy，DN）是2型糖尿病最嚴重的慢性微血管并發癥之一[2]，腎臟疾病逐漸嚴重可導致鈣、磷代謝發生紊亂，繼發甲狀旁腺功能亢進，最終導致骨結構和骨轉換異常，在糖尿病腎病晚期，可并發腎性骨營養不良癥，導致骨質疏松癥[3，4]。糖尿病腎病導致繼發性骨質疏松癥的早期診斷十分重要，臨床上，骨量通常由骨密度表示，但骨密度變化需6個月甚至1年時間，在骨質疏松癥的監測中，骨代謝生化指標可以對短期骨代謝敏感反應并且可以先于骨密度的改變。晚期糖尿病腎病可導致骨質疏松，嚴重影響患者生活質量，因此對糖尿病腎病導致繼發性骨質疏松的早診斷及早治療就顯得尤為重要。為此，本文通過監測2型糖尿病Ⅳ期腎病患者骨密度及骨代謝指標，旨在了解2型糖尿病Ⅳ期腎病與骨密度及骨代謝的關系，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 回顧性收集2019年1月～10月在柳州市人民醫院內分泌科住院并確診的2型糖尿病患者120例進行橫斷面研究，參照《糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）》推薦診斷的方法，所有患者無甲狀腺疾病、原發性甲旁亢及減退、腎上腺疾病、腫瘤等可引起繼發性骨質疏松癥及患有腎性高血壓、原發性腎臟疾病或非糖尿病繼發性因素引起的腎臟損害，未使用降鈣素或激素替代及沖擊療法或其它可引起腎臟損害或骨質疏松的藥物。根據尿微量白蛋白/肌酐比值（UAER）將患者分為單純糖尿病（DM）組（UAER<30 mg/g）、糖尿病Ⅳ期腎病（DN）組（UAER>300 mg/g，尿常規示蛋白定性結果為陽性，血肌酐正常）。其中DM組60例，男46例，女14例。DN組60例，男44例，女16例，兩組在年齡、病程、體重指數（BMI）、血壓、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、空腹C肽（FCP）等比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

1.2方法

1.2.1生化指標測定? 所有受試者均禁食8 h以上，空腹采集靜脈血，采用羅氏C-77全自動生化分析儀測定糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、空腹C肽（FCP）、鈣離子（Ca2+）、磷離子（P）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN），采用羅氏發光儀選擇羅氏電化學發光法測定25-羥維生素D2、D3[25-（OH）D2、D3]、甲狀旁腺激素（PTH）、總1型膠原氨基端延長肽（P1NP）、β-膠原降解產物（β-CTX）。比較兩組患者HbA1c、FPG、FCP、血Ca2+、血P、25-（OH）D2、D3、PTH、P1NP、β-CTX水平。

1.2.2小便常規? 留取晨尿，采用上海貝克曼尿液化學分析儀，使用干化學尿液分析試紙條檢測。采用ELISA檢測方法測定尿微量白蛋白/肌酐比值。

1.2.3骨密度檢查? 采用法國MEDILINK公司生產的OSTEOCORE2型雙能X線骨密度儀測量股骨頸、全髖及腰椎L1～4區骨密度（BMD）值。絕經后女性與≥50歲的男性，T值≤-2.5為骨質疏松，-2.5

1.3統計學處理? 利用Excel建立數據庫，采用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理，計量資料以（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用（n）表示，比較使用四格表？字2檢驗，不符合？字2檢驗的使用Fisher精確檢驗，多因素采用Logistic回歸分析。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2結果

2.1兩組骨代謝標記物及各部位骨密度值比較? 兩組血Ca2+、P水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;DN組25-（OH）D2、D3水平低于DM組，PTH、P1NP、β-CTX均高于DM組，差異具有統計學意義（P<0.05）;DN組各部位BMD值均小于DM組，但差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 2型糖尿病Ⅳ期腎病危險因素分析? 以有無DN作為因變量，病程、年齡、性別、血壓、血Ca2+、血P、25-（OH）D2、D3、PTH、PINP、CTX作為自變量，以向前步進法進行Logistic回歸分析，25-（OH）D2、25-（OH）D3[OR=0.780，95%CI：0.010～0.580;OR=0.879，95%CI：0.802～0.964]是DN的保護因素，見表3。

2.3兩組骨量減少及骨質疏松發病率比較? DM組中骨量正常20例，占33.33%，骨量減少26例，占43.33%，骨質疏松14例，占23.33%;DN組骨量正常4例，占6.67%，骨量減少30例，占50.00%，骨質疏松26例，占43.33%，DN組骨量減少及骨質疏松的發病率高于DM組，經Fisher精確檢驗，差異有統計學意義（P<0.05）。

3討論

隨著糖尿病腎病進展，腎臟疾病逐漸嚴重會導致鈣、磷等代謝出現異常，繼而出現繼發性甲旁亢等病變，使骨吸收增加，促進骨質疏松發生。在T2DM患者中，高胰島素水平可增加破骨細胞活性，影響骨形成，增加骨折風險[5]。同樣，高血糖水平會導致骨骼結構發生變化，因為晚期糖基化終產物（AGEs）通過翻譯修飾在體內積聚增多，造成人體內血管壁的硬度增加，加速2型糖尿病微血管疾病的發展和進程，AGEs在骨基質中增多可對骨結構造成損傷，導致骨脆性增加，影響骨強度，使骨強度降低[6-9]。糖尿病腎病是T2DM的主要微血管并發癥之一。有研究表明，糖尿病微血管病變導致微血管循環障礙以及小梁骨局部缺血和缺氧，BMD可下降[10]。也有研究表明，在糖尿病腎病的腎小管中，α1羥化酶活性降低，維生素D轉化降低，從而導致BMD降低[11]。

β-CTX 和 P1NP 是國際骨質疏松基金會（IOF）推薦的骨代謝指標，其可以反映患者的骨代謝和骨質流失。骨代謝指標水平升高表明全身骨周轉率加快，因此骨折的風險增加。在本研究中，DN組的β-CTX和 P1NP水平均高于DM組，表明DN組患者的骨轉換速率加快。另外，DN組各部位的BMD值均低于DM組，但差異無統計學意義（P>0.05），說明DN組的BMD還未明顯改變時，就已經存在P1NP及β-CTX升高即骨形成和骨吸收增加。盡管BMD是反映骨質改變的金標準，但其敏感性較低，不能早期反應骨代謝的異常變化，而骨代謝標記物的特異性及靈敏性均較高，可更早期反應骨質疏松病變[12]。與遲海燕[13]、周宏[14]研究結果一致。

25（OH）D 是一種用于存儲和運輸的維生素D，在骨骼代謝中起著重要作用。研究表明[15]，成骨細胞上的 25（OH）D 受體表達隨血糖水平升高而降低，這限制了細胞合成骨鈣素的能力。但是，維生素 D 在影響糖尿病患者增加骨折風險中的作用尚不清楚。維生素D能在一定程度上保護足細胞，延長足細胞的生命周期，有效延緩腎小球硬化。本研究發現，DN組血清25（OH）D2、D3水平低于DM組，表明2型糖尿病Ⅳ期腎病患者存在25（OH）D水平低下。此外根據Logistic回歸分析結果顯示，25（OH）D是2型糖尿病Ⅳ期腎病的保護因素，可作為患者患病風險的較敏感指標。

綜上所述，2型糖尿病腎病并發骨質疏松癥的機制復雜，2型糖尿病腎病在Ⅳ期階段即可發生骨密度變化和骨轉化加速，而骨轉化加速可發生在骨密度變化之前。因此，在2型糖尿病Ⅳ期腎病監測骨代謝指標尤為重要。

參考文獻：

[1]Liu J，Curtis EM，Cooper C，et al.State of the art in osteoporosis risk assessment and treatment[J].Journal of Endocrinological Investigation，2019.

[2]Conserva F，Gesualdo L，Papale M.A Systems Biology Overview on Human Diabetic Nephropathy：From Genetic Susceptibility to Post-Transcriptional and Post-Translational Modifications[J].Experimental Diabesity Research，2016 （2016）：7934504.

[3]Picke AK，Campbell G，Napoli N，et al.Update on the impact of type 2 diabetes mellitus on bone metabolism and material properties[J].Endocrine Connections，2019，8（3）：R55-R70.

[4]Kazama JJ，Matsuo K，Iwasaki Y，et al.Chronic kidney disease and bone metabolism[J].Journal of Bone&Mineral Metabolism，2015，33（3）：245-252.

[5]陳巧云，鄢新民，胡繼紅，等.糖尿病合并骨質疏松與糖尿病微血管并發癥的相關性研究[J].中國骨質疏松雜志，2017，23（3）：411-415.

[6]Wongdee K，Charoenphandhu N.Update on type 2 diabetes-related osteoporosis[J].World J Diabetes，2015，6（5）：673-678.

[7]Ardeshir M，Mahmoud M，Seyedeh M，et al.Fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus and possible risk factors：a systematic review and meta-analysis[J].Therapeutics&Clinical Risk Management，2017（13）：455-468.

[8]Epstein S，Defeudis G，Manfrini S，et al.Diabetes and disordered bone metabolism（diabetic osteodystrophy）：time for recognition[J].Osteoporosis International，2016，27（6）：1931-1951.

[9]藍海云.微血管并發癥與2型糖尿病患者骨質疏松的關系[J].內科，2016，11（3）：383-385.

[10]Lim Y，Chun S，Lee JH，et al.Association of bone mineral density and diabetic retinopathy in diabetic subjects：the 2008–2011 Korea National Health and Nutrition Examination Survey[J].Osteoporosis International，2016，27（7）：2249-2257.

[11]Eshraghian A.Bone metabolism in non-alcoholic fatty liver disease：vitamin D status and bone mineral density[J].Minerva Endocrinol，2017，42（2）：164-172.

[12]張萌萌，張秀珍，周惠瓊.骨代謝生化指標臨床應用專家共識（2019）[J].中國骨質疏松雜志，2019，25（10）：1357-1372.

[13]遲海燕.周玉萍.2型糖尿病腎病不同分期骨代謝物和骨密度的變化[J].山西醫藥雜志，2016，45（13）：1574-1576.

[14]周宏，鄧小華.不同分期2型糖尿病腎病患者骨密度及骨代謝水平變化及臨床意義[J].中國現代醫藥雜志，2018，20（07）：27-30.

[15]Chaiban JT，Nicolas KG.Diabetes and Bone：Still a Lot to Learn[J].Clinical Reviews in Bone&Mineral Metabolism，2015，13（1）：20-35.

收稿日期：2020-01-16;修回日期：2020-02-09

編輯/成森