沙庫巴曲纈沙坦對射血分數降低的心衰的心功能影響研究

李春雷 龔金龍 吳婷竹

【摘 要】目的探討沙庫巴曲纈沙坦對射血分數降低的心衰（LVEF≤40%）的心功能影響。方法60例射血分數降低的心衰患者隨機分為A，B兩組。在使用常規的抗心衰治療（利尿劑、洋地黃制劑、β阻滯劑）的基礎上，A組加用沙庫巴曲纈沙坦，B組加用鹽酸貝那普利，隨訪6個月，在治療前后分別進行超聲心動圖檢查、6分鐘步行試驗。結果治療6個月后，A組的有效率優于B組，差異有統計學意義（P<0.05），A，B兩組的6分鐘步行試驗距離較治療前均有顯著改善，其中A組改善更加明顯，差異有統計學意義（P<0.05），A、B組治療3月后左房內徑，左室舒張末期內徑及左室射血分數均較前顯著改善（P<0.05），但A組改善更加明顯。6個月的隨訪中，A組不良事件的發生率低于B組。結論沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數降低的心衰的療效優于鹽酸貝那普利。

【關鍵詞】沙庫巴曲纈沙坦;射血分數;心衰

對于射血分數降低的心衰，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的作用已經被循證醫學證實[1-2]，但是，射血分數降低的心衰的預后仍然很差[3]。沙庫巴曲纈沙坦是一個全新的藥物，其作用是抑制RAAS系統的過度激活，并且增強內源性利鈉肽作用，發揮有益的心衰治療作用。本文的目的是觀察沙庫巴曲纈沙坦對射血分數降低的心衰的左心功能影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年6月因充血性心力衰竭入院的患者60例，NYHA分級II-IV級（左室射血分數≤40%），其中男36例，女24例，年齡60±5歲。NYHAII級6例，NYHAIII級31例，NYHAIV23例。基礎疾病：高血壓15例，冠心病10例，高血壓合并冠心病12例，擴張型心肌病35例。排除標準：曾有血管性水腫的患者，嚴重低血壓及急性心力衰竭發作的患者，嚴重肝功能損害及膽汁性肝硬化或膽汁淤積的患者，重度腎功能損害、雙側腎動脈狹窄和高鉀血癥的患者，另外還需排除嚴重心臟瓣膜病、風濕性心臟病、肥厚梗阻型心肌病、心包疾病。患者隨機分為A、B兩組，A組（沙庫巴曲纈沙坦）30例，B組（貝那普利組）30例，兩組病例在年齡、性別、基礎疾病、病程長短、心超測值方面無顯著性差異，具有可比性（P>0.05）。

1.2 治療方法

充血性心力衰竭患者均常規應用洋地黃、利尿劑（呋塞米、螺內酯）、β受體阻滯劑。A組在常規用藥基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥北京諾華制藥有限公司），起始劑量25-50mg每日二次，每隔2周加量一次，直至達到靶劑量，200mg每日二次。B組在此基礎上加用貝那普利（洛汀新，北京諾華制藥有限公司），10mg每天一次，每隔2周加量一次，直至達到靶劑量20mg每天一次。兩組患者均治療六個月，治療前后分別測定心臟超聲左心結構及左室射血分數、6分鐘步行距離。

監測指標：顯效：心功能改善2級或達到NYHAI級;有效：心功能改善1級;無效：心功能無改善或死亡。超聲心動圖檢查：使用意大利百勝公司的esaoteMyLab70彩色多普勒超聲心動圖儀，使用3.5MHZ多相陣列探頭。根據美國超聲心動圖指南[4]所規定的測量方法測定左室射血分數，左室舒張末期內徑，左房內徑。房顫者測量5個心動周期取平均值。

1.3 統計學分析

采用SPSS18.0統計軟件進行數據分析。計量資料用（）表示，計數資料用百分構成比表示。兩組間定量資料比較采用兩獨立樣本均數比較的t檢驗，治療前后的對比采用配對t檢驗。率的比較用χ2檢驗或Fisher精確檢驗法。以P<0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

A組治療的有效率高于B組，差別有統計學意義（P<0.05）。治療前A、B組6分鐘步行距離（210.14±21.10vs220.49±16.64，P=0.292），治療后6分鐘步行距離均顯著上升（390.54±22.01vs332.53±23.06，P<0.05），A組、B組差別有統計學意義（P<0.05）。

2.2 超聲心動圖左心結構和功能的比較

治療后A、B兩組左房、左室大小均有顯著縮小（P<0.05），其中A組改善更加明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組的射血分數均有顯著提高（P<0.05），其中A組改善更加明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 兩組心血管不良事件和死亡率的對比

A組治療后3月發生心衰加重住院2例，室性心動過速1例，B組治療后3月發生心衰加重住院8例，室性心動過速1例，心室顫動1例，心源性死亡1例。A、B組治療3月后心血管不良事件發生有顯著差異（P<0.05）。A組治療后6月隨訪發生心衰加重住院4例，B組9例因再發失代償心衰入院，4例因嚴重房性、室性心律失常入院，有4例心源性死亡，A、B組治療6月后心血管不良事件及心源性死亡率有顯著差異（P<0.05）。

2.4 治療副作用

兩組均未出現嚴重的治療副作用如嚴重低血壓、高鉀血癥、血管神經性水腫及皮疹等，其中B組咳嗽發生9例，A組1例，消化道反應A組2例，B組3例，A組不良反應率低于B組（P<0.05）。

3 討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）一直是心力衰竭病理生理學機制的核心。以RAAS為靶點的治療一直處于射血分數降低的心衰（HFrEF）治療的中心位置，但是，HFrEF的預后仍然很差。這提示了還有其它的神經激素機制參與HFrEF病情的發展。

利鈉肽系統可以對抗RAAS系統上調引起的對HFrEF產生的有害作用，其可以抑制精氨酸加壓素的分泌，并且對自主神經系統進行調節，對心衰產生有益的治療作用[5]。心力衰竭時RAAS激活、交感神經激活，產生鈉、水潴留，血管收縮、同時血管加壓素分泌增加，導致心臟前后負荷增加，從而室壁張力增加，導致pro-BNP的分泌，隨后pro-BNP分解為有活性的BNP和無活性的NT-pro-BNP[6]。BNP的主要作用機制①和其在血管平滑肌及血管內皮的受體結合，激活鳥苷酸環化酶cGMP，隨后cGMP作為第二信使發揮利鈉、擴血管作用;②抑制RAAS系統及交感神經系統，減少腎素、醛固酮的分泌，降低抗利尿激素的活性，減少體循環阻力及心臟的前后負荷[7]。提高BNP對心衰的有益的治療作用有兩種方法：1.給予外源性的重組人腦利鈉肽，一開始研究發現其可以改善HFrEF的血流動力學及發揮利鈉作用[8]，但是，大規模隨機對照試驗發現，雖然其可改善呼吸困難癥狀，并未發現其可改善臨床預后[9]第二種方法是抑制BNP的降解。腦啡肽酶是一種中性內肽酶，負責人體內源性的血管活性物質的降解，包括BNP、緩激肽、血管緊張素II、內皮素、血管加壓素、腎上腺髓質素等，這使得生理性分泌的BNP作用減弱[10]。對腦啡肽酶抑制劑的試驗中發現，單獨使用療效并不能持久，原因是腦啡肽酶抑制劑同樣抑制了血管緊張素II等縮血管激素的降解，血管緊張素II升高，抵消了BNP升高的有益作用[11]。2014年，一種新的藥物--沙庫巴曲纈沙坦（之前稱為LCZ696）出現，一種包含了血管緊張素受體抑制劑及腦啡肽酶抑制劑的藥物，通過血管緊張素II受體的作用，抑制了RAAS系統的激活，并且通過對腦啡肽酶的抑制作用，抑制了利鈉肽的降解，加強了血管活性肽-利鈉肽的作用。

本研究發現，沙庫巴曲纈沙坦對射血分數降低的充血性心衰的心功能改善率達95%，和貝那普利組相比差異有顯著性。且對于左心結構和功能的改善更加明顯，LA，LVEDD，LVEF均顯著改善，6分鐘步行距離顯著增加，和貝那普利組相比差異有顯著性。且沙庫巴曲纈沙坦組的不良事件發生率更低，心源性死亡率更低.

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能更好地改善HFrEF患者的預后，更有效地改善心臟結構和功能，改善患者的活動耐力，其作用優于ACEI，目前已經被指南所推薦，可以代替ACEI用于射血分數降低的心衰的長期基礎治療。

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