鹽酸安非他酮的合成研究

何威望，沈劍鋒，王 瑋2,，陶偉鋒，顏平秋，席眉揚，李 琰，鄧莉平,2,*

(1.紹興文理學院 化學化工學院 藥學系，浙江 紹興 312000； 2.紹興文理學院元培學院 醫(yī)藥與健康分院，浙江 紹興 312000； 3.浙江蘇泊爾制藥有限公司，浙江 紹興 312071)

鹽酸安非他酮(bupropion hydrochloride)，化學名：(±)-l-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮·鹽酸鹽，是一種氨基酮類抗抑郁藥。近年來的研究表明，鹽酸安非他酮對戒煙也有良好的治療效果，可提高患者戒煙的成功率。目前，常見抗抑郁藥主要有選擇性5-HT再攝取抑制劑、選擇性NE再攝取抑制藥、單胺氧化酶抑制藥和三環(huán)類抗抑郁藥，臨床應(yīng)用最多的則為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為主，但它們對血壓的影響和心臟的毒性都比較大[1-4]。鹽酸安非他酮治療抑郁癥的機理是選擇性抑制多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，和其他抗抑郁藥的作用機理相比較，其治療抑郁的作用更有效、更安全。在戒煙方面，鹽酸安非他酮就屬于非尼古丁類替代藥物，安全、戒煙率高、而且副作用小，對人體沒有什么傷害。自從1989年上市后，市場對鹽酸安非他酮的需求逐日上升，這種藥物在許多方面的優(yōu)越性使其更加具有價值，藥物企業(yè)公司對它的需求也逐日增加。因此，不論是作為抗抑郁藥還是戒煙藥物，對鹽酸安非他酮的研究是有意義的。

徐自奧[5]的方法條件苛刻，且產(chǎn)率較低。夏閩、朱文明[6-7]的方法雖然產(chǎn)率較搞，但實驗復(fù)雜，且反應(yīng)時間較長。張競[15]的試驗反應(yīng)溫和、操作簡單，然而過量使用的叔丁胺沒有及時做到回收，對環(huán)境的污染仍然具有一定的影響。專利CN101088985A[8]、Diane M.和Barry R.[9]和專利WO2004024674[10]這三種實驗方法雖然操作非常簡便，產(chǎn)率較高，但缺陷都在于溴化反應(yīng)中叔丁胺既作為反應(yīng)物，又是溶劑，所得中間體并不分離，直接向下反應(yīng)得到產(chǎn)物，增加了副反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致反應(yīng)過程中雜質(zhì)多，在藥物的后處理過程難以精制除去雜質(zhì)。

本實驗以間氯苯丙酮在雙氧水-氫溴酸氧化體系中進行溴化反應(yīng)，制得中間體3'-氯-α-溴代苯丙酮；再以3'-氯-α-溴代苯丙酮與叔丁胺進行的胺化反應(yīng)，制得產(chǎn)物安非他酮；最后為安非他酮與濃鹽酸酸化成鹽過程，再進行重結(jié)晶得到成品。間氯苯丙酮在過氧化氫/氫溴酸氧化體系中進行的α-溴代反應(yīng)，實質(zhì)上是親電取代反應(yīng)，羰基質(zhì)子化，酮失去α活潑氫形成烯醇，烯醇的π電子向溴原子進攻，再失去氧上的質(zhì)子完成溴化反應(yīng)。和已有方法相比，本實驗溴素利用度高，無殘留，且操作簡便，安全性高，原料價廉易得，產(chǎn)物安非他酮含量高，毒性殘留低。

1 實驗部分

1.1 主要儀器及試劑

本研究所用的主要儀器有：ZE-2三用紫外分析儀(上海市安亭電子儀器廠)；YRE-2000A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鞏凡市予華儀器有限責任公司)；SHZ-95B循環(huán)水式多用真空泵(上海邦西儀器科技有限公司)。

所用試劑有：間氯苯丙酮、二氯甲烷、30%過氧化氫、40%氫溴酸、叔丁胺、甲基叔丁基醚、石油醚、濃鹽乙酸乙酯、異丙醇、無水乙醇、甲苯 ；所用試劑均為分析純或工業(yè)純。

1.2 鹽酸安非他酮合成路線

合成路線如圖1所示。

圖1 合成路線

1.3 3'-氯-α-溴代苯丙酮的制備

室溫下，在裝有溫度計,回流裝置的100 mL三頸燒瓶中加入3.37 g(0.02 mol)間氯苯丙酮，15 mL二氯甲烷，磁力攪拌子，置于加熱磁力攪拌器上，攪拌均勻后，間氯苯丙酮完全溶于二氯甲烷中，溶液呈無色透明。水浴控溫40℃，向三頸燒瓶中用恒壓滴液漏斗緩慢滴加3.06 mL(0.03 mol)30%過氧化氫，滴加完畢后先滴加0.5 mL 40%氫溴酸，溶液變?yōu)榧t色，等到溶液中紅色逐漸褪去，恢復(fù)無色澄清溶液反應(yīng)引發(fā)后，再用恒壓滴液漏斗緩慢加入剩余30%溴化氫，總共加入4.39 mL(0.03 mol)。水浴加熱攪拌3～4 h，反應(yīng)結(jié)束后，每次用10 mL蒸餾水洗滌3遍，引入分液漏斗，靜置，分出有機層，得到黃色液體。

1.4 安非他酮的合成

在100 mL三頸燒瓶中，加入上步得到的黃色液體、磁力攪拌子，攪拌溶解，水浴加熱到40～42℃，再使用恒壓滴液漏斗緩慢加入6.36 mL(0.06 mol)叔丁胺，反應(yīng)溶液為淡黃色。攪拌16 h，反應(yīng)結(jié)束后，用玻璃棒引流到分液漏斗中，每次用10 mL蒸餾水洗滌3遍，靜置，分層，將有機層倒入旋轉(zhuǎn)瓶中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去有有機層中的二氯甲烷，得到橙黃色粘稠液體。

1.5 鹽酸安非他酮的合成

常溫下，在橙黃色粘稠液體中加入10 mL甲基叔丁基醚，玻璃棒攪拌，用濃鹽酸調(diào)pH值3～4，得淺黃色糊狀物，再攪拌10 min，冷凍降溫至-5～0℃，抽濾，得到白色固體即鹽酸安非他酮粗品。將粗品放入100 mL三頸燒瓶中，加入7 mL異丙醇-無水乙醇(1∶1)和磁力攪拌子，于70℃加熱攪拌3 h，用甲基叔丁基醚進行洗滌，抽濾，放入冰浴攪拌，抽濾，得到精制鹽酸安非他酮2.69 g。

2 產(chǎn)物分析

2.1 影響溴代反應(yīng)的因素

本實驗采用正交實驗考察了反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、溶劑種類對溴代反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1 影響溴化實驗產(chǎn)率的因素正交實驗表

2.2 紅外圖譜表征

圖2 鹽酸安非他酮的紅外光譜

IR(σ/cm-1，溴化鉀壓片法)，圖譜見圖2。705.73、780.50 cm-1表示苯環(huán)上間位二取代；1239.64 cm-1表示碳氮鍵伸縮振動；1402.69 cm-1表示叔丁基C(CH3)3振動；1458.67，1559.53 cm-1顯示苯環(huán)基團；1690.59 cm-1表示芳酮羰基C=O伸縮振動；3415.04 cm-1表示為仲銨鹽N-H鍵伸縮振動；2981.51 cm-1表示甲基上的C-H鍵伸縮振動。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與理論相符。

2.3 核磁共振氫譜表征

1HNMR(300 MHz，DMSO，TMS)，圖譜見圖3。δ(ppm)=1.320是叔丁基上的九個氫；1.524～1.549 ppm是甲基上的三個氫；5.307～5.336 ppm是與酮基相連接的碳原子上的一個氫；7.674 、7.854 、8.167、8.279 ppm分別是苯環(huán)上的四個氫；8.615～8.659 ppm是仲銨鹽上的一個氫；9.642 ppm是鹽酸上的一個氫。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與理論相符。

圖3 鹽酸安非他酮的核磁氫譜

3 討論

大量文獻資料顯示，最近生成鹽酸安非他酮的的方法都是將具有強腐蝕性的溴素進行反應(yīng)，為了使用安全危險性低、生產(chǎn)成本低的方式，本文采用氫溴酸和過氧化氫代替溴素來進行試驗。但是在能制得產(chǎn)物的前提下，更希望能獲得更高的產(chǎn)率，所以對影響實驗收率的因素也進行了正交實驗，分別考察了實驗第一步溴代反應(yīng)中的反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度與溶劑種類，最后得出結(jié)果：本實驗在過氧化氫/氫溴酸氧化體系中進行的α-溴代反應(yīng)在溶劑是二氯甲烷，反應(yīng)溫度為40℃，進行長達16 h的水浴加熱攪拌，所得的產(chǎn)率較高，該反應(yīng)條件為最佳。

4 結(jié)論

以間氯苯丙酮在雙氧水-氫溴酸氧化體系中進行溴化反應(yīng)，制得中間體3'-氯-α-溴代苯丙酮；再以3'-氯-α-溴代苯丙酮與叔丁胺進行的胺化反應(yīng)，制得產(chǎn)物安非他酮；最后為安非他酮與濃鹽酸酸化成鹽過程，再進行重結(jié)晶得到成品。和已有方法相比，本實驗合成路線短，操作簡便，安全性高，原料價廉易得，產(chǎn)物安非他酮收率高，對環(huán)境污染小。