淺析哲學思維在藥物化學教學與科研中的應用

李 敬，姜向毅，徐淑靜，劉新泳，展 鵬

(山東大學 藥學院 藥物化學研究所 化學生物學教育部重點實驗室，山東 濟南 250012)

藥物化學(Medicinal Chemistry)是指運用化學的概念與方法發現藥物的一門學科，其主要任務是發現新藥，還包括從分子水平上揭示藥物以及生理活性分子的作用機理。藥物化學是新藥發現的基礎和龍頭學科。近年，隨著生物信息學、結構生物學、計算機技術和有機合成技術的飛速發展，藥物化學進入到合理藥物設計階段，但新藥創制過程長周期、高風險的特征并未改變[1-5]。特別是，SARS冠狀病毒、埃博拉、2019新型冠狀病毒等疫情爆發時，依然無藥可用，這對藥物的快速研發提出了更迫切的要求。

在本科教學方面，藥物化學作為本科藥學教育的核心主修課程，內容龐雜，知識點較多。如何提升其教學質量，建設一流專業，以適應我國創新藥物研發需求，是亟待解決的問題[6]。

在研究生培養方面，研究生是我國未來藥物研發的生力軍，但遺憾的是，很多藥物化學研究生畢業后并未從事與本專業相關的研究工作，主要原因之一是興趣不濃厚。“善教者使人繼其志”(《學記》)這就對研究生培養提出了新的要求。教學的基本要求不但使其掌握堅實的基礎理論和系統的專業知識，而且要培養獨立從事科學研究工作的能力；知其然，更要知其所以然，使之具有科學思維能力與學習興趣，并將藥物化學研究作為畢生從事并摯愛的事業，在藥物研究領域做出創造性的成果。

總之，教無定法，但求得法[7-10]。無論對本科生還是研究生的教學，不能只是傳授知識點，并非知識點的堆砌和填鴨，更重要的是要授人以漁，圍繞藥物設計與優化的關鍵環節，學習藥物發現的智慧，使學生提升對學習的積極性，掌握自我學習、主動學習的能力，在已有科學成果的基礎上有所發現、有所前進、有所突破。

哲學是關于智慧的學科，哲學思維方式是指人們認識、改造客觀世界時所運用的具有哲學特征的思維方法，具有辯證性、批判性、實踐性和超經驗的特征。藥物化學作為基于有機化學、生理學、分子生物學等多種科學的綜合學科，蘊含著豐富的哲理(表1)。“為事逆之則敗，順之則成”(《莊子》)。因此，將聯系與發展等辯證法基本觀點以及對立統一、質量互變和否定之否定規律等辯證法基本原理與專業知識融合融通(課程思政)，善于用哲學觀點解構學科體系，建立哲學思維方式，有望收到教書育人、教學相長的多重效果，對藥物研發具有重要的指導意義。基于此，本文以唯物辯證法的哲學原理為脈絡，結合具體實例綜述了其對藥物化學發展的指導作用，以期運用哲學原理提高藥物研發效率。

表1 哲學基本原理或范疇與藥物化學典型案例、課程思政之間的對應關系

表1(續)

1 普遍聯系與永恒發展的觀點

唯物辯證法強調用普遍聯系和永恒發展的觀點看待世界，認為一切事物都處于發展之中，且發展的總趨勢是前進的、上升的。

藥物化學的發展歷程正是在藥學、化學生物學以及計算機科學等其它學科之間緊密聯系、相互作用下快速發展的。追溯起源，藥物化學始于19世紀，在這一時期以發現天然活性物質為主，例如從阿片中分離得到的具有強鎮痛作用的嗎啡；從金雞納樹皮中分離的抗瘧藥奎寧等。隨著有機合成技術和生物學的發展，藥物化學進入了合成藥物時期，經典的磺胺類抗菌藥白浪多息、抗生素類藥青霉素G以及甾體激素類藥物被陸續發現，是藥物研發的黃金時期。20世紀60年代藥物化學家提出的定量構效關系量化了化合物結構與生物活性之間的關系，增加了新藥研制過程中的依據性。近期，計算機輔助藥物設計技術、分子生物學、蛋白質化學以及X-射線單晶衍射等新興技術的飛速發展提高了藥物設計的精準性。可見，其它學科的進步與學科交叉對藥物化學的發展具有十分重要的推動作用。

在一些具體的領域，如抗腫瘤藥物的研發經歷了烷化劑、金屬鉑配合物、抗代謝類藥物、天然產物提取物及小分子靶向藥物的過程。再如，新型耐藥株的出現與一代代的化療藥物；老藥新用，即通過篩選已經過一期臨床實驗驗證的安全性有一定保證的藥物，可縮短開發周期，擴大藥物的臨床應用價值[11]。又如，阿司匹林能在臨床應用上不斷改進療效和開拓新的適應癥，成為藥物研發史上的常青樹。2019年底，新型冠狀病毒感染疫情爆發，很多研究者運用'老藥新用'的研發手段，加快候選藥物的研發速度。

逐漸提出的一些藥物與受體作用的學說：占據學說、親和力和內在活性學說、誘導契合學說、大分子擾動學說、激活-聚集學說。在對藥物的類藥性認識上，Lipinski提出的成藥五原則曾被認為是金科玉律，但目前已難以完全界定成藥性的范圍，須做及時的修正和補充。近年來在藥物化學權威期刊上報道的分子已在理化性質上有明顯的變化，分子量增加，分子結構變復雜，化合物親脂性、結構平面性和芳香性增加，分子柔性和極性表面積增大，包含更多的氫鍵供體和受體。特別是新近上市的口服藥物Venetoclax，其結構和理化性質幾乎完全突破了類藥五原則[12]。“常制不可以待變化，一途不可以應無方”(《抱樸子》)，在此背景下，配體效率、Fsp3等一些新的成藥性指標逐漸受到關注。

再如，硼替佐米的上市擺脫了以往對含硼化合物難以成藥的偏見[13]；阿司匹林、奧美拉唑是數十年前上市的共價抑制劑，此后共價抑制劑的研究陷入沉寂，在藥物化學教科書中，共價結合基團被認為是潛在毒性基團，然而，新近研究發現在以酶為靶標的上市藥物，約30%的藥物通過共價結合靶標而發揮藥效，打破了人們對共價抑制劑的偏見，共價藥物再次崛起[14]；氮芥、三氧化二砷等由毒物變為藥物；一直被認為是毒性氣體的一氧化氮(NO)卻被發現是人體內不可缺少的內源性信息傳導分子，可用于治療心臟疾病；具有“無聲殺手”之稱的一氧化碳(CO)被發現具有抗炎、抗菌、抗腫瘤等多種藥理活性[15]。此外，硫化氫(H2S)由于可以和血紅蛋白中的鐵結合，使其喪失攜帶氧氣的功能，一直被認為是劇毒物質。但近期研究表明，由H2S介導的蛋白質過硫化為一種信號傳導機制，可調節蛋白質的結構和功能[16]。這些“臭腐化為神奇”的發現徹底顛覆了人們對氣體分子的傳統認識。這提示我們在藥物化學研究中要善于以發展的視角分析問題，把握學科發展的整體脈絡，把握學科前沿與新動向，避免“刻舟求劍”。

眾所周知，氟原子因其體積小、電負性強等特點備受藥物化學家的青睞，被廣泛用于藥物分子設計之中[17]。據統計，2019年FDA批準的24個小分子藥物中，有11個含有氟，7個藥物中含有三氟甲基。但越來越多的研究表明，盡管C-F鍵是最強的共價鍵，但化學上不穩定，藥物代謝酶可能導致其裂解，由此產生的氟化物和某些代謝物可能引起嚴重的安全問題[17]。可見，含氟藥物深入的安全性研究是非常必要的。這也表明人們的認識應與時俱進地揚棄。

蛋白酶體是治療癌癥藥物的靶標，現已有3種蛋白酶體抑制劑成功上市。近幾年的研究發現，設計具有雙功能分子的蛋白裂解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimeras，PROTAC)，以募集泛素連接酶和目標蛋白，使泛素化的蛋白被蛋白酶體裂解，成為藥物設計的新策略[18]。

藥物研發一般有兩種策略：一種是針對新靶點研發首創類藥物，所謂“能者非他，能自樹立，不因循者是也。”這是最具價值的原始創新，如同治學要追求標新立異、獨具風格、自成一家一樣；另一種是針對原創新藥存在的問題，基于知識的積累，在首創類藥物的基礎上進行結構優化，重新設計合成該藥物的衍生物、結構類似物和結構相關化合物，并通過系統的藥理學篩選，開發在藥效學、藥代動力學或者安全性方面有改進的新一代產品，是當前國際上研發創新藥物的最主要途徑之一。我國新藥研發基礎比較薄弱，模仿型藥物的研發是我國現階段提升新藥創制水平，加速新藥研發的快捷途徑。

模仿藥物具有后發優勢，可以轉化為勝勢。阿伐他汀的研發屬于已知靶點的“模仿創新”。成為史上最暢銷的藥物。左氧氟沙星是一個典型的通過結構優化得來的改良型藥物，成為氟喹諾酮類藥物中至今最成功的品種之一。充分證明了跟蹤藥物研發或結構優化是藥物創新的主要策略之一。

堅持發展的眼光，處理好首創藥物與追蹤藥物的關系。在如今創新藥物開發難度大、風險高、成功率低的情況下，產品的升級換代、推陳出新是維持市場份額的一種常見策略。

現階段，中國藥企應瞄準國際上進入臨床研究的候選藥物，尋找和發現這些藥物潛在的不良反應或者是部分未被滿足的臨床需求，快速跟進學習，設計和發現能夠克服這些潛在問題的新一代藥物，真正做到站在巨人的肩膀上發現最優藥物；如果只是簡單地從結構新穎性上獲得專利保護，卻并沒有對競爭對手的在研藥物進行具有實際意義上的突破性改造，將最終導致中國創新藥物研發步入“低水平重復創新”和“高投入仿制”的怪圈。

唯物辯證法認為世界是一個有機的整體，一切事物及其內部各個要素之間都是彼此聯系的，由此構成了事物的運動、變化和發展。中國先哲很早就提出了“物無孤立”的辯證思想。在藥物設計中，不同靶點的藥物小分子看似并無關聯，但藥物分子結構中往往會出現相似的結構片段(優勢結構)。據統計，臨床上已上市的藥物骨架結構主要集中于30多種結構片段，較為常見的有苯并(二)氮卓、聯苯、苯并吡啶等。“他山之石，可以攻玉”。基于此，通過系統總結已上市藥物中頻繁出現的結構片段(優勢結構)或對優勢結構再定位以構建新的活性化合物的分子模塊，對藥物設計具有十分重要的指導意義。

例如，在HIV整合酶抑制劑雷特格雷的發現中，Merck團隊打破常規，跳出基于配體的結構衍生思維，將目光聚集到對靶蛋白的同源性篩選，類似于老藥新用策略。從具有相似性活性位點結構和相同金屬離子配位的催化作用機理出發，Merck團隊巧妙地從HCV NS5多聚酶抑制劑的化合物庫進行整合酶抑制劑的高通量篩選，得到了全新結構的二羥基嘧啶-4-甲酰胺活性骨架，為整合酶抑制劑的研究帶來了突破性的進展[19]。類似“觸類旁通”的例子還有抗流感新藥巴洛沙為的發現。“雖非其事，見微知類”(《鬼谷子》)，藥物研究中應重視經驗、靈感等非智力因素。

基礎研究與藥物開發之間存在密切的聯系。一方面，基礎科學的發展為藥物研發提供了理論和方法的遵循；另一方面，藥物研究不斷地對基礎學科提出新的課題，促進對生命現象更加深刻的認識。例如，西地那非的上市，極大促進了PDE家族酶功能與抑制劑的研究，其中最顯著的進展就是PDE4的研究。隨后，多個PDE4選擇性抑制劑上市用于治療慢性阻塞性肺病。

“天下同歸而殊途，一致而百慮。”(《易》)從藥物研發角度來說，當眾多亞型中的一種成為一個成功的藥物靶標，那么其他亞型也有可能成為新穎的藥物靶標。相關研究者，如果能實時跟蹤相關領域的最新進展，并在該靶標的各個亞型上做足功夫，藥物研發成功率會有所增高。因此，在新藥研發中，我們要對事物以及事物內部存在的不同聯系方式進而全面考慮，把握內部必然的聯系，“度以往事，驗之來事，參之平素，可則絕之”(《鬼谷子》)，進而掌握事物發展趨勢，做出正確的決策。

“貫通”、“打通”、“類比”一直是一種有效的治學方法。“古之學者，比物丑類”。(《學記》)錢鐘書先生的名言是：“博覽群書而匠心獨運，融化百花以自成一味，皆有來歷而別具面具。”在藥物化學研究中，聯系與貫通的應用也是司空見慣，例如設計抗腫瘤藥物的新策略可以用于抗病毒藥物研究，反之亦然。在治學中應呈現出由點到面、在面的基礎上又深入到點的相互交織的網狀結構。指導研究生基于課題研究，作為個案，進而拓展到專題研究，再由專題研究到面的研究，使之具有“觸類旁通”的能力。更重要的方面是，就藥物化學未來的學科發展而言，更需要打破學科藩籬、兼收并蓄、與時俱進。

2 三大基本規律在藥物研究中的體現

2.1 對立統一規律

“事物的矛盾法則，即對立統一的法則，是唯物辯證法的法則。”(毛澤東《矛盾論》)對立統一規律揭示了事物內部對立雙方的統一和斗爭是事物普遍聯系的根本內容，是事物發展的源泉與動力。中國古代認識論中很早就提出“物生有兩”和“相反相成”的辯證思想。正如《道德經》所言：“有無相生，難易相成，長短相形，高下相傾，音聲相和，前后相隨”。《朱子語類》提出“天地間物，未嘗無相對者”，“有陰必有陽”；張載曾言：“兩不立則一不可見，一不可見則兩之用息”。這些論述都道明了萬事萬物都相輔相成、相互依存、互為條件、互相轉化的道理。

在藥物化學中，藥物分子的剛性和柔性構象是相互對立統一的兩方面，剛性分子的構象是固定的，可減少熵損失，利于與受體的契合，但其靈活性比較差；而柔性分子存在多個自由旋轉的單鍵，基團在空間的位置多變，具有低能量的構象群，能靈活適應靶標蛋白的多種構象[20]。相應地，藥物設計中的構象限制策略，即用適宜的剛性骨架替換柔性骨架，在能量上，由于構象限制使化合物采取了活性構象，可減少柔性分子在與受體結合時為“尋找”適宜的構象而導致的熵損失，在與靶標結合時，無需改變構象而損失熵值，從而提高剛性分子與受體的結合強度。但是，增強藥物的構象靈活性(環系剖開策略)，可很好地適應因靶標突變引起的結合位點空間大小及電性分布的變化，是提高化合物耐藥性的重要策略。因此，在進行藥物設計時，要根據受體的結構和特點對配體進行修飾，在相互對立統一的兩者(剛性和柔性)之間找到平衡點，“剛柔并濟”，以達到和受體的最佳結合。

再如，螺環等結構中sp3雜化態的碳原子多，含有一定數目的手性中心，利于分子在化學空間的舒展，與靶標形成緊密作用力，但是也存在合成可及性的問題，這正是藥物化學工作者亟需解決的。

“反者道之動”。唯物辯證法指出：一切存在的事物都是由矛盾組合而成，矛盾著的雙方即對立又統一。最典型的例子是藥理活性與毒副作用(治病與致病)，例如順鉑等細胞毒類抗腫瘤藥物往往“殺敵一千，自傷八百”，盡管對癌癥有效，但副作用也較大，因此，研發副作用小的鉑配合物成為抗腫瘤藥物領域的重要課題。此外，藥物進入人體后機體對藥物的作用(藥代動力學)和藥物對機體的作用(藥效學和毒理學)也廣泛地體現了對立統一關系。

按照矛盾在事物發展中的作用，可分為主要矛盾和次要矛盾兩部分，其中每個具體的矛盾又包括主要方面和次要方面，兩者相輔相成，相互轉化。“研究任何過程，如果是存在著兩個以上矛盾的復雜過程的話，就要用全力找出它的主要矛盾。捉住了這個主要矛盾，一切問題就迎刃而解了。”(毛澤東《矛盾論》)“射人先射馬，擒賊先擒王”正是此理。

在整個新藥研發過程中，通過結構優化發現候選藥物是限速步驟，是新藥創制的核心，也是最體現創造性和創新性的環節。候選藥物的化學結構一旦確定，決定了后續的臨床前研究的各種藥學性質以及臨床試驗的療效與安全性，最終決定了未來新藥的命運。藥理活性與成藥性是成功藥物的兩個互相依存的要素：活性是核心，成藥性是保障[21]。候選藥物的確定充分體現了研發人員的智慧、經驗、靈感乃至情商，需要對諸多性質做整體的判斷，抓生物活性和成藥性的主要矛盾，必要時對某些性質須作出容忍和退讓，遴選出整體性質合理與協調的候選藥物[22]。

在藥物設計中，需要針對酶或者受體關鍵氨基酸殘基進行設計；對于蛋白-蛋白互作靶標，著重考慮蛋白相互作用的熱點殘基；對于易突變靶標，可通過靶向主鏈氫鍵與保守型區域，提高化合物的抗耐藥性。例如在新型HIV蛋白酶抑制劑的研發過程中，通過引入氫鍵供受體基團，形成多重主鏈氫鍵這一主要作用力(主要矛盾)，顯著增強了其抗耐藥性[23]。這一策略同樣被我們課題組用于新一代HIV逆轉錄酶抑制劑的研究中[24]。

解決問題既要看到主要矛盾以及矛盾的主要方面，也不能忽略次要矛盾和矛盾的次要方面。例如，索非布韋(Sofosbuvir)是以病毒的聚合酶為靶標的第一個治療慢性丙肝藥物，自上市以來取得了巨大成功。索菲布韋作為核苷類抑制劑必須經三磷酸化成活化形式起效，其中一磷酸化是限速步驟，對三磷酸化過程起到決定性作用。因此，研究人員在核苷分子中先預構成一磷酸核苷，避過限速步驟。但同時引入的磷酸基存在兩個酸根，極性強不利于過膜吸收，因此又需要制成前藥掩蔽極性基團。最終，研究人員利用ProTide方法(ProTide Approach)構建了磷酰胺酯的索非布韋[25]。構建索非布韋結構的整個過程提示我們在新藥設計中要統籌兼顧處理好體內與體外、原藥與前藥等各種主要和次要矛盾，要始終堅持兩點論與重點論相統一。

主要矛盾及矛盾的主要方面的觀點要求我們在治學中，要處理好博與精的統一。一方面要博學，“貪多務得，細大不捐”，“兼收并蓄，待用無遺”。另一方面，又要精約，所謂“論事者必提其要，篡言者必鉤其玄”。對教師的教學而言，既要注重系統性，也要把握其關鍵之處，要深入鉆研經典教材和原始文獻，“沉浸濃郁，含英咀華”，才能提高教與學的質量。

“一切矛盾著的東西，互相聯系著，不但在一定條件之下共處于一個統一體中，而且在一定條件之下互相轉化，這就是矛盾的同一性的全部意義。”(毛澤東《矛盾論》)俗話說：“是藥三分毒”，藥物作用往往存在兩面性，是辯證對立的統一體，用得對就是藥，用得不對就是毒。再如，雜泛性是指一種藥物與多種靶標發生相互作用，從而引起相同或不同藥理作用的現象，藥物的雜泛性是“雙刃劍”，即多向藥理學與多靶標藥物設計的基礎，也是藥物和非目標靶標結合產生副作用和藥代動力學性質不佳的原因[26]。應認真分析和對待“功過參半”的雜泛性。一方面，利用雜泛性，臨床前或臨床觀察到的副作用是發現藥物的重要線索(例如，碳酸鋰--從溶解膀胱結實到治療精神疾病、利血平--從降壓藥到治療精神分裂、氯丙嗪--從抗過敏藥到治療精神病藥等)；另一方面，避免雜泛性，進行高選擇性抑制劑設計，但是過度追求高選擇性也往往不可取，艾瑞昔布的研發正是體現了適度抑制策略[27]。

結構的變換往往會牽涉成藥性向有利或不利的方向變化。例如，人們在運用多靶標、多價態策略和PROTAC技術設計高活性或高選擇性化合物時，隨著化學結構上逐漸復雜，分子尺寸和相對分子量加大；親脂性和分子的柔性加大，溶解性和口服吸收性也因此降低，往往暴露出藥效和藥代之間的矛盾[28]。這就需要統籌兼顧藥效與成藥性之間的平衡，裁剪掉重復的或不必要的原子，提高配體效率。

就藥物化學研究課題而言，所設計的化合物骨架新穎，風險大，創新性強；所設計的骨架陳舊，風險小，創新性小。正所謂“世之奇偉、瑰怪、非常之觀，常在險遠，而人之所罕至焉。故非有志者不能至也。”(王安石《游褒禪山記》)因此，研究生選題應正確看待風險與創新之間的關系，追求卓越。

2.2 質量互變規律

質量互變規律揭示了事物在發展變化中量變和質變的內在聯系性。量變是質變的必要準備，質變是量變的必然結果。“不積跬步，無以至千里；不積細流，無以成江河”正是此理。同樣，藥物在體內需達到有效劑量才能發揮作用，但是需要在毒性劑量之內才能保證安全性。在藥物化學中，苗頭化合物需要經歷結構的優化，達到一定的活性與成藥性的量變積累之后，才會質變為上市藥物。具體到基于片段的藥物設計、基團添加策略、靶向新位點策略等，隨著結構的延展和分子體積的增大，靶標親和力與選擇性往往提高[29]，這種理念被筆者課題組用于新型抗流感藥物設計中[30]。

需要指出的是，通過結構延展的修飾，使分子變得復雜和“肥胖”，從而產生透膜性差等不良的理化性質和藥代動力學性質，進而降低體內藥效。此外，可能因為含有容易被代謝的基團而成為有毒性的基團，不適宜做先導化合物。因此，在先導化合物優化過程中，適度進行簡化，去除一些不必要的基團，有利于提高成藥性。運用多樣性合成、功能導向合成等方法對復雜天然產物的結構簡化，發現了大量結構簡化的活性分子。但是分子簡化過程中需要注意兩個問題：一是隨著分子體積變小，有可能與其他靶標發生作用，因此對每一步簡化都需要跟蹤其活性；二是分子簡化必須適度，過于簡化的分子往往會導致活性和選擇性的降低，以及毒性與不良反應的增多。

“夫盡小者大，積微者著。”(《荀子》)總之，縱觀絕大多數藥物研發過程可發現，若沒有前期透徹的文獻調研、系統的構效關系探索、成藥性優化等量的積累，就不會有藥效和藥代動力學性質的飛躍。對于合理藥物設計思路，“操千曲而后曉聲，觀千劍而后識器”，要求我們“積微”治學、廣泛涉獵、厚積薄發；系統的構效關系是藥物化學研究的“硬功夫”，要求我們要高度重視量的積累，腳踏實地地做好系統的構效關系研究，“人一能之，己百之；人十能之，己千之”(《中庸》)，反對急于求成及僥幸心理。

2.3 否定之否定規律

任何事物都是肯定方面和否定方面的統一，依靠辯證的自我否定來實現發展。“天下理無常是，事無常作。先日所用，今或棄之；今日所用，后或用之。”(《列子》)否定之否定規律揭示了事物發展的前進性與曲折性。特別是在高投入、高風險、長周期的醫藥行業，更需要我們以科學的態度去看待新藥研發過程中肯定與否定方面的積極因素。例如沙利度胺的上市、撤市到最終以新面貌重新上市(作為類似物的阿普斯特)的過程；抗乳腺癌失敗的藥物Keoxifene被重新評估，上市成為抗骨質疏松藥物，從而開啟激素設計的新時代；降糖藥苯乙雙胍源自利尿藥項目的失敗產品；再如，二甲雙胍早在1929年就發現具有強效降糖作用，但是很快被胰島素的研究熱潮所淹沒，被遺忘20余年后，又被重新重視，直到現在依然是一線藥物。這些例子均體現了否定之否定規律[31]。

“學貴有疑”，否定之否定規律以及認識的反復性啟發我們要將反思意識、懷疑精神、批判性思維的培養貫穿在本科生及研究生教育的全階段。

3 唯物辯證法的基本范疇在藥物創制中的體現

3.1 必然性與偶然性

藥物的結構優化經歷了從盲目到自覺、從偶然到必然、從幸運發現到科學設計的一個漫長的發展過程。但意外發現仍是獲得先導物和新藥不可忽視的有效途徑之一，最著名的例子有青霉素、抗腫瘤藥物順鉑(細胞電生理作用研究)、抗腫瘤藥長春堿(篩選降糖作用時發現兔子死亡、白細胞急劇降低)、抗病毒藥物碘脫氧尿苷(開發抗腫瘤藥物的意外發現)、抗流感藥物金剛烷胺用于治療帕金森病(帕金森病人治療流感的使用)、增發藥米諾地爾、治療男性勃起障礙的西地那非[32]。此外還包括，鎮痛藥普瑞巴林(Pregabalin，商品名：lyrica?)最初是作為γ-氨基丁酸轉氨酶抑制劑被設計出來的，卻被意外發現具有激活L-谷氨酸脫羧酶的活性。抗HCV新藥Daclatasvir的發現源于活性測試培養基中偶然發現的活性二聚體，經結構簡化得到。在治療HIV-1的候選藥物RDEA806的臨床Ⅱ期中，偶然發現其具有降尿酸作用，深入研究其主要代謝產物Lesinuard具有同等效力的降尿酸作用，同時沒有抗病毒作用，且具有較好的口服吸收利用度，于2015年被美國FDA批準與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合用藥用于治療通風，成為抗通風的首創藥物[33]。

另外，主副作用的相互轉化也是藥物發現的重要途徑。例如，齊多夫定原設計為抗腫瘤藥物，但活性不強，卻用于艾滋病的治療。而吉西他濱則是由抗病毒藥物成功轉向抗腫瘤藥物。此外的例子還有非那雄胺、米諾地爾、沙利度胺、羥基氯喹、多塞平、納曲酮等。

偶然機遇模式的廣泛存在，表明觀察過程中會遇到事先無法預料的各種偶然因素，要求藥物化學工作者要有敏銳的洞察力，高度細心。此外，豐富的經驗積累、靈感是藥物發現偶然性中的“必然因素”。屠呦呦發現青蒿素就是非常經典的例子。再如，謝毓元院士受二戰時英國發明的BAL原理(BAL英文名為British Anti-Lewisite，路易斯毒氣對抗劑)啟發，發明我國首創的重金屬廣譜解毒藥物二巰基丁二酸鈉。

“機遇偏愛有準備的頭腦”，我們在新藥研發中，不但要重視必然性、規律性在事物發展中的作用，例如結構優化要進行“東南西北中”地毯式的全面考察及早期成藥性評價[34]；同時還要善于利用各種偶然性，敏銳地抓住“機遇”，做出突破性成果。

3.2 內因與外因

“外因是變化的條件，內因是變化的根據，外因通過內因而起作用。”(毛澤東語)。從最初的苗頭化合物的發現到最終的臨床試驗研究，整個新藥創制過程漫長而復雜。例如，用于降血脂的藥物阿托伐他汀(atorvastatin)在較優的藥理活性(內因)和外界因素(外因)的影響下成為第五個上市的他汀類藥物。阿托伐他汀的結構是由Parke-Davis公司對已上市的四種他汀類藥物進行構效關系分析的基礎上進行結構優化而得到的，其生物活性與療效明顯優于已上市藥物[35]。但考慮到目前已有四個他汀類藥物上市，公司領導擔心阿托伐他汀上市后不能獲得足夠的市場份額，擬決定停止臨床研發。幸運的是項目負責人堅信阿托伐他汀的優越性，不惜單膝下跪，懇求臨床試驗，最終獲得臨床研究批準，效果非常理想，上市后成為重磅藥物。

阿托伐他汀的優秀藥效是最終上市的內在根據，但商業因素等外因也不容忽視，若無項目負責人的堅決懇求(外因)，也不會有最終的上市。因此，優秀的項目研發者要有較高的主觀能動性，積極創造條件，促成不利因素朝著有利方向轉化。

再如，氟西汀的最初動物評價，在已有的抗抑郁模型中無效。因此，研究人員隨后建立了適用于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的評價模型。在臨床試驗中，最初選用其他抗抑郁藥治療無效的病人作為對象，得出氟西汀治療無效的結論。因此，心理醫生重新選擇病人進行實驗后才得到了有效的結果。

新藥研發充滿艱辛和失敗，只有嚴謹務實，堅持內外因相結合，從多個角度辯證的分析、解決問題，保持堅強的毅力和不懈的努力的精神，通過堅持立足于自身，發揮主觀能動性，并強化國內外合作，才能達到做出創造性的成果。

3.3 本質與現象

“萬物有成理而不說”(《莊子》)。本質與現象的對立統一關系決定了認識過程的曲折性和復雜性，也說明了科學研究的必要性。藥物的藥效和成藥性(現象)等全部屬性寓于分子結構(本質)之中，這也決定了藥物設計主要從兩個方面展開：一方面可通過優化化合物的溶解性、極性、電性、剛性和柔性等各種宏觀性質，改善藥代等成藥性；另一方面，根據靶標的結構特征，精細調整分子的微觀結構，以改善其藥效學與毒理學特征，提高藥效，最終獲得候選藥物，并運用分子模擬、結構生物學等技術探討構效關系的規律性[36]。

從分子結構的角度，藥物分子是由藥效團和結構骨架構成的，藥效團是藥物產生特定藥理作用的理化性質特征及其在空間的分布，這些特征是離散的原子、基團或片段，需固定在分子骨架上，形成具體分子。骨架具有連續性，是藥效團的支撐物。同一靶標的抑制劑結構往往具有多樣性，但是藥效團具有類似性。相同的藥效團(本質)連接在不同的分子骨架上，構成了作用于同一靶標而結構不同的化合物(表觀現象)[37-38]。“善學者盡其理”(《荀子》)。“感覺到了的東西，我們不能立刻理解它，只有理解了的東西才更深刻地感覺它。感覺只解決現象問題，理論才解決本質問題”(毛澤東《實踐論》)，因此，只有通過“去粗取精、去偽存真、由此及彼、由表及里”的文獻調研功夫，抓住藥效團的本質，才能“不畏浮云遮望眼”，合理地進行骨架躍遷、結構簡化等分子結構優化。

3.4 整體和部分

整體和部分的關系在藥物研究中有充分的體現，例如，藥物與靶標的結合是離子鍵、氫鍵、電荷轉移、疏水作用、π-陽離子相互作用、共價結合等多種作用力綜合作用的結果。藥物的種類與結構多種多樣，但是組成藥物結構的基本模塊及合成的基本反應卻是有限的種類，正所謂：“聲不過五，五聲之變，不可勝聽也；色不過五，五色之變，不可勝觀也；味不過五，五味之變，不可勝嘗也。”(《孫子兵法》)

藥物分子設計是多種策略的聯合運用，最終將苗頭化合物轉換為安全有效的新藥。藥物分子設計的每一個方法譬如有機合成的單元反應；而在研發策略的指導下所整合的各種技術和方法，乃至先后次序的安排，如同恰當地運用有機單元反應實現復雜有機化合物的合成。再如，結構優化不僅針對藥效強度和選擇性以及體外和體內活性，而且還要評估藥代動力學性質、安全性、穩定性和物理化學性質等。另外，藥物研究的后續環節，如劑型設計和劑量設計對新藥上市都至關重要，這要求我們既要立足整體，在結構優化時要對多種因素加以考慮，進行多維空間的分子編輯，找到具有最佳結構，又要重視其他環節。

從熵焓的角度，配體與靶標的親和力或解離常數可轉換為結合自由能，進而可用熱力學實驗方法將結合能“化解”成焓和熵的貢獻。從焓-熵的量變中把握結構變換對活性的影響，這是解析藥物的作用機制和指導分子設計的有用方法[36]。

從基于片段的藥物分子設計的角度看，藥物分子結構中的每個片段都在與藥物靶標結合過程中發揮著自身的作用，將不同的結構片段進行組合或者延伸，可以得到高活性的新分子。因此，要重視部分對于整體的貢獻，精選優勢片段。

從系統藥理學角度，疾病作為一個系統具有穩定性，一些復雜性疾病例如惡性腫瘤、代謝性疾病、心血管疾病、免疫性疾病以及神經系統疾病等，由多個環節和網絡調控維持，一旦形成，就相當頑固；由于致病機制的復雜性、靶標的雜泛性以及耐藥性等問題使得長期干預單一靶標往往不能達到治療的目的。因此，用于艾滋病治療的“雞尾酒療法”，通過同時抑制多種靶標，產生協同的治療效果。此外，用聯合化療的方案治療其它病毒病毒感染、腫瘤的優勢也在于此。另外，整體大于部分之和的理念也用到多靶點或多價態藥物設計策略中[39]。

總之，新藥開發屬于多學科的交叉領域，需要多學科、多領域的協力合作[40]，這就要求在藥物研發的過程中，要求密切合作，集中各學科的優勢力量，在科學決策、個人魅力、團隊攻關和國際合作各方面聚焦有利因素，加速開發具有自主知識產權的新藥，助力世界一流藥物化學學科的建設。特別是“政產學研金服用”協同創新體系，在我國制藥企業技術創新能力相對薄弱的今天，具有現實意義。

3.5 個性與共性(普遍性與特殊性)

“矛盾的普遍性和矛盾的特殊性的關系，就是矛盾的共性和個性的關系。” (毛澤東《矛盾論》)由個別到一般，再由一般到個別，這一認識秩序和過程的辯證法，是馬克思主義認識論的辯證法精髓，是指引人們認識真理并獲得實踐成功的正確途徑。在藥物發現中，最典型的例子就是基于藥效團和QSAR的藥物設計，歷經了活性分子信息的采集--藥效團或QSAR模型的構建(個別到一般)--虛擬篩選發現新結構分子(一般到個別)的過程[41]。

“由于事物范圍的極其廣大，發展的無限性，所以，在一定場合為普遍性的東西，而在另一一定場合則變為特殊性。反之，在一定場合為特殊性的東西，而在另一一定場合則變為普遍性。”(毛澤東《矛盾論》)例如，氯吡格雷的發現得益于體內模型的篩選(活性形式為代謝產物)，如果僅依賴合理藥物設計、高通量篩選、基于靶標的篩選技術，就有可能無法發現氯吡格雷，至少它的發現會被推遲。因此，應該將體內外表型篩選技術和基于靶標的篩選技術有機地結合，取長補短。再如，阿司匹林是具有預防性治療心臟病和卒中的非甾體抗炎藥，作用機制主要是通過與環氧合酶上的Ser530產生共價結合，使結合位點的Ser530被乙酰化，進而阻礙了環氧合酶和花生四烯酸的結合，這種結合破壞了具有舒張血管作用的前列環素(PGI2)和促進血管收縮的血栓烷A2(TXA2)之間的平衡，進而產生治療心血管疾病的作用[42]。從化學角度，絲氨酸的醇羥基和乙酰水楊酸的酚羥基發生酯交換的反應，在一般反應條件下難以發生，但由于環氧合酶的活性中心存在多種氫鍵、Π-Π、鹽鍵等相互作用以及某些氨基酸殘基的協同作用增加了醇羥基的親核性、乙酰基的親電性，進而促使該反應的發生，彰顯了共價反應中的個性反應。因此，“一切個性都是有條件地暫時地存在的，所以是相對的。”(毛澤東《矛盾論》)這也啟發我們，在運用共價結合理論設計藥物時，由于藥物在體內過程的復雜性，我們不能對共價“彈頭”的適用性一概而論，既要充分考慮特定“彈頭”的代謝穩定性和化學反應性(普遍性)，又要考慮結合位點氨基酸殘基的性質及具體的化學環境(特殊性)，堅持具體問題具體分析。

一個藥物可能只能適用于一種特定疾病或只適用于患有同一疾病的一部分特異人群，而一個病人可能只能使用同一類藥物中的某一個藥物，而其他同類藥物則無效。一般而言，患者的種族、性別、遺傳等會對藥物療效及代謝有影響，這種個體化差異是個性化給藥及精準醫學的基礎。正基于此，藥物臨床實驗中，一種新藥能不能用于臨床投入市場，隨機雙盲大樣本是非常重要的“金標準”。也逐漸成為現代醫學判斷療效的重要原則。

截止到2020年2月1日，2019-nCoV 引起的新冠肺炎在中國大陸仍未得到有效的控制，缺乏有效的抗病毒藥物[43]。瑞德西韋(Remdesivir)尚未在任何國家獲得批準上市，其安全性和有效性也未被證實。盡管瑞德西韋是在研藥物，沒有抗病毒數據顯示Remdesivir(瑞德西韋)對于2019-nCoV的活性，但在體外和動物模型中，瑞德西韋證實了對SARS和MERS均有抑制作用，它們也屬于冠狀病毒，與2019-nCoV在結構上非常相似。“一節見則百節知矣”(《說苑》)，其針對其它冠狀病毒的有效數據給了人們希望。作為新冠肺炎潛在有效藥，吉利德宣布Remdesivir(瑞德西韋)于2020年2月3日在中國開展III期臨床。普遍性與特殊性的辯證關系使人們大膽假設的哲學基礎(注：中科院上海藥物所評估Remdesivir可能有效，上海市公共衛生臨床中心也曾推薦Remdesivir)，也是將來指導廣譜抗冠狀病毒藥物研發及老藥新用的依據[44]。

在課題研究中，要做到準確理解藥物設計原理、化學反應機理與具體科學問題、具體反應條件的統一，杜絕機械套用教科書中的藥物設計原理、盲目搬用文獻中的反應條件。

3.6 原因與結果

《大學》曰：“物有本末，事有始終，知所先后，則近道矣。”從藥物研發的角度出發，充分把握事物之間的因果關系是正確認識事物，解決難題，進行科學研究的前提。藥物靶標的發現、藥物合理評價體系建立及分子機制的闡明依賴基礎生物學的發展，是推動首創藥物研究的驅動力。藥理活性和成藥性是上市藥物必不可少的兩大要素，候選藥物的藥理活性和成藥性共存于化學結構中，其品質決定新藥的成敗[45]。從宏觀和微觀的角度，相對分子質量、水溶性、電荷、脂溶性(分配性)和極性表面積等決定宏觀性質(分子骨架)，進而決定藥代和成藥性；氫鍵給體、氫鍵接受體、正電中心、負電中心、疏水中心和芳環中心是決定活性的微觀因素(藥效團)，進而決定藥理作用。早期成藥性評價決定后期研發的成功率，我們在藥物設計或結構優化、早期成藥性評價時，要充分利用各種因果關系，由因及果或由果溯因，兼顧宏觀性質與微觀結構，使藥效強度和選擇性、藥代動力學和藥物的物理化學性質達到最佳的匹配[46]。

β淀粉樣蛋白假說一直是過去幾十年來最重要、也是接受實驗檢驗最多的阿爾茨海默病的病因解釋理論。然而，基于這一假說的藥物研究紛紛在臨床試驗中“折戟沉沙”。近期一項研究表明：“β淀粉樣蛋白”可能不是疾病誘因，而是疾病發展的一種結果[47]。可見，正確地確定疾病的誘因是藥物研究成功的基礎。

3.7 相對與絕對

相對與絕對是反映事物性質的兩個不同方面的哲學范疇，其中相對是有條件的、暫時的，絕對是無條件的、永恒的，兩者對立統一，且在一定條件下可發生相互轉化。

這對我們的啟發是：創新藥物研究要基于現有的基礎，要把背景調研清楚，進行縱橫比較，站在前人的肩膀上做出創造性的成果；在藥物評價中，建立科學合理的體內外藥物評價模型，綜合評價獲得的目標分子，同時選擇同類型最好的藥物分子作為參照，進行頭對頭比較，尋找目標分子的優勢。臨床試驗中的雙盲原則，觀察者(醫生)和被觀察者(病人)雙方都不知道被觀察者所屬的對照組。

4 總結與展望

藥物研發有自身的規律性，“逆者難從，順著易行”(《素書》)，通過科研實踐而發現規律，從感性認識而能動地發展到理性認識，又從理性認識而能動地指導藥物發現實踐，提高發現治療艾滋病、腫瘤等棘手疾病，以及SARS、2019新型冠狀病毒肺炎等重大突發疫情急需藥物的成功率。實踐、認識、再實踐、再認識，這種形式，循環往復以至無窮，而實踐和認識之每一循環的內容，都加深了對藥物研發規律的認識，“兵無常勢，水無常形”，突破固有模式[48-49]，成為“能因敵變化而取勝者”。這就是藥物化學研究工作者的知行統一觀。

英國學者、哲學家懷特海德(A.N.Whitehead)曾說：“在古代的學苑里，哲學家傳授給弟子的是智慧，但在今天的大學里，我們教育的目的只是卑微到教學生某些專業、學科的一部分知識。”教育更重要的是要教給學生真正的智慧，教給他們思考問題的方式和方法[50,51]。因此，就藥物化學教學教學而言，更為重要的是“轉知成智”，即把知識轉化、升華為智慧，將藥物研發中體現的哲理或規律深刻在學生的腦子里。

對于研究生而言，“學而不能行謂之病”(《莊子》)，應該在知識、理論、方法教育的基礎上，主動總結藥物化學的規律和智慧，發揮主觀能動性，將之自覺地應用于科研新實踐，自覺地運用辯證思維去分析、解決問題。

對于教師的專業發展而言，自身的教育思想和治學理念是其根本，而非方法和技巧。美國教育家喬治·奈勒(1908-1999)所說：“無論你干哪一行業，個人的哲學信念是認清自己的生活方向的唯一有效的手段。如果我們是一個教師或者教育領導人，而沒有系統的教育哲學，并且沒有理智上的信念的話，那么我們就會茫然無所適從。”[52]因此，教師應當超越個人經驗常識，以總結哲學思想在專業領域的應用為契機，逐漸樹立自己的教育哲學思想。

致謝

本文關于藥物研究的多個觀點、多個案例參考了郭宗儒研究員的相關著述及綜述，在此表示衷心感謝。“一葉障目不見泰山”，如有謬誤或理解不當之處，敬請讀者及專家不吝指正。