伊馬替尼治療小腸間質瘤繼發肺淋巴瘤樣肉芽腫1例

何麗蓉，郝 華，況九龍，曾林祥，顏春松

患者男性，53歲。因反復胸悶、氣喘1個月余，加重伴咳嗽、咳痰1周于2018年4月9日入院?；颊哂?017年9月因右下腹痛發現右下腹占位，考慮小腸間質瘤，術前胸片正常，9月6日行小腸腫瘤切除術并小腸吻合術，病理診斷為高危型小腸間質瘤，9月21日口服伊馬替尼400 mg/天。2018年3月出現胸悶、喘息，伴咳嗽、咳痰，當地醫院胸部CT示兩肺多發斑片影，毛玻璃結節并左下肺團狀高密度軟組織結節(圖1)，至上海某醫院行PET-CT示兩肺多發磨玻璃、結節影，較大者位于左肺內基底段，直徑40.9 mm，代謝增高，考慮兩肺病變為轉移可能，肺組織活檢后未明確原因。為進一步明確肺部陰影入住我院。查體：全身皮膚見紅色皮疹，以四肢及背部明顯。雙肺呼吸音弱，雙肺未聞及干濕性啰音。腹部正中線見一直徑10 cm的瘢痕。輔助檢查：生化檢查無異常。免疫功能六項：血清補體C3 0.811 g/L；隱球菌莢膜多糖試驗陰性。結核感染T細胞檢測陰性。G試驗和GM試驗均陰性。ANA、ANCA和ANA3均陰性。行肺穿刺活檢送病理檢查。2018年4月26日予甲強龍80 mg靜脈3天，后改用甲強龍片60 mg，每日1次，聯合環磷酰胺口服200 mg隔日1次。5月22日復診，癥狀改善，胸部CT示雙肺多發結節較前吸收，左下肺團片影較前縮小。激素聯合環磷酰胺口服治療2個月，癥狀復發，7月5日胸部CT示右下肺新發結節病灶且滲出增多(圖2)；臨床不排外藥物誘發，結合患者意愿，停服伊馬替尼、甲強龍片和環磷酰胺；8月7日胸部CT示兩肺滲出明顯吸收，右下肺縱膈旁病灶明顯縮小，左下肺縱隔旁結節繼續縮小(圖3)，患者仍存活。

病理檢查眼觀：肺組織穿刺活檢標本灰白色組織3粒，直徑0.1 cm。鏡檢：部分區肺泡腔減少、塌陷或消失，纖維組織增生明顯，大量組織細胞、淋巴細胞及漿細胞浸潤，局部壞死。免疫表型：間葉成分vimentin(+)，T細胞CD3(圖4)和CD5均(+)，B細胞CD20(圖5)和PAX5均(+)，漿細胞CD38和CD138均(+)，κ少許(+)，λ(-)，組織細胞CD163(+)，肺泡上皮CK和CK7均(+)，血管CD34(+)，血管平滑肌SMA和desmin均(+)，CD117、DOG1、S-100、ALK-D5F3、p53、p40、Langerin和CD1a均(-)，Ki-67增殖指數約10%。特殊染色：PAS、PASM、抗酸染色均(-)。EBER原位雜交示不典型大細胞數為8～25個/HPF(圖6)。

病理診斷：肺淋巴瘤樣肉芽腫(pulmonary lymphomatoid granulomatosis, PLG)(2級)。

討論1972年Averill Liebow等[1]首次報道淋巴瘤樣肉芽腫(lymphomatoid granulomatosis, LYG)，LYG是目前唯一經臨床病理、免疫表型和克隆技術證實的結外淋巴瘤。LYG主要累及肺部，占90%以上，又稱為PLG，也可累及皮膚和中樞神經系統等部位[2]。目前PLG診斷標準參照Katzenstein等[3]提出的內容 ：(1)必要標準且經常存在：①單核細胞與大、小淋巴細胞混合增生，常伴隨漿細胞和組織細胞，部分取代肺實質并顯示血管浸潤；②多少不等的CD20陽性B細胞，常顯示非典型性，背景通常為CD3陽性的小淋巴細胞；(2)支持點，但不總是出現：①壞死細胞浸潤；EBER原位雜交陽性；③肺多結節的影像學特點或皮膚或神經系統受累。PLG在國內比較少見，目前該病病因不明，臨床認為由EB病毒感染和各種因素所致的免疫狀態低下聯合引發。對于胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)術后口服藥物造成PLG目前國內未見報道，通過分析本例的PLG病因機制、影像學表現、診斷與鑒別診斷，旨在提高認識水平。

GIST本身可出現兩種腫瘤。Henchman等[4]報道608例GIST合并其它腫瘤，其中48例為血液腫瘤，占7.9%，包括慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤等，臨床觀察到GIST患者中其它原發腫瘤發生率明顯增高(4.5%～33%不等)。伊馬替尼作為高復發風險GIST術后輔助治療一線用藥，Phandurengan等[5]根據伊馬替尼臨床批準時間將GIST患者分為伊馬替尼治療前時代及治療時代，比較兩組原發第二腫瘤發病情況，發現伊馬替尼治療時代第二原發腫瘤較伊馬替尼治療前時代明顯增高。本例患者PLG發生在口服用藥后的半年左右，國外報道[6-7]2例患者口服伊馬替尼后出現PLG病例，其中1例停用后肺部病變消失，另1例在死亡后尸檢明確診斷，診治過程中初期按照PLG常規治療病情仍無法控制后，考慮伊馬替尼藥物引起的PLG可能性較大，停服伊馬替尼后胸部病變吸收，因此本例患者因GIST并發二次腫瘤可能性較小。對其發生的可能原因與抗腫瘤藥物引起免疫缺陷有關，如報道的各種血液疾病、獲得性免疫缺陷疾病(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)感染引起類似[8-9]。

①②③④⑤⑥

圖1左肺下葉高密度軟組織灶，雙肺多發斑片、毛玻璃結節狀高密度影圖2甲強龍聯合環磷酰胺用藥2個月后右下肺新結節病灶圖3胸部CT示兩肺下葉縱隔病變繼續縮小圖4腫瘤細胞CD3陽性，SP法圖5腫瘤細胞CD20陽性，SP法圖6EBER原位雜交示不典型大細胞陽性

PLG為LYG累積肺部，臨床罕見，主要影像學表現為累積雙肺大小不等的結節，多存在基礎疾病，臨床極易誤診。(1)肉芽腫性多血管炎：可出現發熱、雙肺及腎臟病變。但上呼吸道受累、肉芽腫性炎及腎功能不全為肉芽腫性多血管炎特征性病變，實驗室檢查可見抗中性粒細胞胞質抗體陽性。(2)結節病：患者存在肺部及皮膚改變，偶爾可累積周圍神經，但肺門淋巴結腫大常見，女性多發，常累及眼和脾臟，病理提示非干酪樣壞死。(3)非霍奇金淋巴瘤：與EB病毒感染相關，并常見于免疫抑制的患者；但常有淋巴結及脾臟受累，可出現典型的R-S細胞。

藥物誘發的PLG臨床癥狀、影像學檢查無特征性，需積極獲取病理診斷，在病理上仍需依靠肺組織標本中EBER陽性的大B細胞及血管侵襲明確診斷，與楊春蓉等[10]的報道類似。激素、細胞毒等藥物治療無法控制本例患者的疾病進展，作者認為停用伊馬替尼靶向藥物是治療本例患者以及其他藥物誘發PLG的主要方法。預后與傳統認知的肺淋巴瘤樣肉芽腫病可能存在差異，而且多數報道認為PLG為侵襲性疾病，生存期少于2年。目前患者仍處隨訪中，因此對該病的預后及治療仍需進一步探究。