普萘洛爾聯合其他治療措施治療嬰幼兒血管瘤有效率的網狀Meta分析

張宇飛 劉晉靈

[摘要]目的：采用網狀Meta分析方法，將普萘洛爾聯合其他治療與各對照治療措施進行對比。方法：以“普萘洛爾”，“血管瘤”為關鍵詞檢索CNKI、VIP、萬方數據;以“propranolol”“hemangioma”為關鍵詞檢索Cochrane Library、Embase、pubmed。檢索期限為建庫至2019年6月1日。采用STATA14.0軟件Network程序包進行數據分析。 結果：共納入18篇文獻，涉及8 項治療措施，共納入1 469例血管瘤患者。網狀Meta分析結果顯示：4種聯合治療方式與單純口服普萘洛爾相比療效均優于單純口服普萘洛爾治療。普萘洛爾聯合注射平陽霉素、普萘洛爾聯合外用噻嗎洛爾、普萘洛爾聯合敷貼器的有效率均優于對應的注射平陽霉素、外用噻嗎洛爾及敷貼器。各治療措施的有效性排序為：普萘洛爾聯合敷貼器>普萘洛爾聯合外用噻嗎洛爾>普萘洛爾聯合口服糖皮質激素>普萘洛爾聯合注射平陽霉素>敷貼器照射>外用噻嗎洛爾>口服普萘洛爾>注射平陽霉素。結論：對于嬰幼兒血管瘤的治療，普萘洛爾聯合治療措施療效均優于單純的口服普萘洛爾治療，其中普萘洛爾聯合敷貼器的療效最佳。

[關鍵詞]普萘洛爾;嬰幼兒血管瘤;網狀Meta分析;噻嗎洛爾;平陽霉素

[中圖分類號]R732.2 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2020）05-0027-05

Abstract： Objective To compare propranolol combined with other treatments and various control treatments by network meta-analysis. Methods CNKI， VIP， Wanfang data，Cochrane Library， Embase and pubmed were searched for by “propranolol” and “hemangioma”. The search period is 2019-06-01. Data analysis was performed using the STATA14.0 network package. Results ?A total of 18 articles were included， involving 8 treatments， involving 1 469 patients with hemangioma. The results of network meta-analysis showed that the four combined treatments were superior to oral propranolol alone. The effective rate of propranolol combined with pingyangmycin， propranolol combined with topical timolol and propranolol combined with applicator was better than the corresponding injection of pingyangmycin， topical timolol， and application Sticker. The effectiveness of each treatment was ranked as follows： propranolol combined applicator>propranolol combined with topical timolol>propranolol combined with oral glucocorticoids>propranolol combined with pingyangmycin>application Patch irradiation>topical timolol>propranolol>injection of pingyangmycin. Conclusion For the treatment of infantile hemangiomas，the efficacy of propranolol combined therapy is better than that of oral propranolol. Among them， propranolol combined with applicator is the best.

Key words：propranolol;infantile hemangioma;network meta-analysis; timolol; pingyangmycin

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是發生于皮膚和皮下組織的小兒常見疾病，發病率為3‰～1%，表現為皮膚表面鮮紅色腫塊，存在不同的自然病程。雖大部分患兒可于1歲后逐步消退，多數學者建議對于風險等級較高的患兒仍需進行早期干預。自2008年Léauté -Labrèze C[1]報道口服普萘洛爾可用于治療IH以來，隨后一系列研究評估了包括普萘洛爾等β-受體阻滯劑在臨床中的有效性及安全性。目前普萘洛爾已然成為IH的一線治療藥物。另外，隨著臨床治療方式的多樣化及對安全性和有效性的要求提高，聯合治療已成為一種趨勢。然而，目前大多數研究進行的評估僅為普萘洛爾和普萘洛爾與其他藥物治療的方案，缺乏聯合方案之間的比較，這對選擇最優的治療方案提出了挑戰。網狀Meta分析（Network Meta-analysis）聯合直接比較與間接比較的方法，可以實現對多項（3個或3個以上）的干預措施同時進行比較，并對各干預措施的有效性進行排序。因此，本研究就IH一線治療藥物普萘洛爾聯合其他治療方式，采用網狀Meta分析的方法，對各治療措施的療效進行評價，以期為臨床用藥提供參考依據。

1 ?資料和方法

1.1 文獻檢索：以“（propranolol）AND（（infantile hemangioma）OR（complicated hemangiomas）OR（vascular malformations）OR（cavernous hemangioma）OR（capillary hemangioma）OR（cherry hemangioma）） ”為關鍵詞，檢索“Pubmed”、“Cochrane Library”、“Medline”、“Embase”，以“普萘洛爾，血管瘤”為檢索詞檢索“CNKI”、“VIP”、“萬方數據”。檢索時限為自數據庫建庫至2019年6月。

1.2 文獻納入和排除標準：納入標準：①研究對象：根據患兒臨床表現、病史結合CT或彩超結果確診為IH的患者，不合并其他疾病;②干預措施：普納洛爾聯合其他治療措施治療IH;③結局指標：聯合治療措施的有效率，采納Achauer等[2]提出的四級標準或類似的分級標準;④研究類型：納入文獻均為隨機對照實驗（RCT）或臨床對照實驗（CCT）。

排除標準：①重復發表的文獻;②綜述或Meta分析等二次研究文獻;③數據或資料描述不清楚的文獻;④研究血管畸形、內臟型血管瘤的文獻;⑤學位論文;⑥為避免因研究數量較少造成某聯合治療方案評價偏高或偏低，故排除文獻數量小于3篇（不包括3篇）的聯合治療方案。

1.3 療效判定標準：采納Achauer等[2]提出的四級標準。Ⅰ級：瘤體縮小<25%;Ⅱ級：瘤體縮小26%～50%;Ⅲ級：瘤體縮小51%～75%;Ⅳ級：瘤體縮小>75%。治愈例數=（Ⅲ級+Ⅳ級）例數，有效率=治愈例數/總例數×100%。

1.4 文獻篩選與數據提取：根據前述納入與排除標準篩選并整理文獻。文獻資料提取內容有：納入研究的基本信息，包括第一作者和發表年份;研究對象的基本特征，包括患者的病例數、性別、年齡、干預措施;研究結果為治療的有效率。

1.5 納入文獻質量評估：納入的隨機對照試驗采用Cochrane系統評價手冊進行評估，內容包括以下6個方面：①隨機分配的方法是否正確;②是否分配隱藏;③干預過程中是否使用盲法，使用是否正確;④結果數據的完整性;⑤資料是否完整;⑥其他偏倚風險。

1.6 統計學分析：網狀Meta分析：使用state14.0軟件進行統計分析，計算相對危險度（relative risk，RR） 和95% CI，用于比較每種治療的有效性，繪制森林圖。根據SUCRA值對各治療措施進行排序。繪制漏斗圖，評價納入的研究是否存在小樣本量效應;計算不一致性因子（inconsistency factors，IF）及其CI以評價各閉環的一致性，并進行局部不一致性檢驗。

2 ?結果

2.1 文獻檢索結果：共檢索到文獻1 995篇，經過篩選后共18篇文獻納入至本網狀Meta分析中，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本資料：在納入的18篇文獻中共有1 469例耳部瘢痕疙瘩患者，其中5篇為三臂試驗，其余均為兩臂試驗，治療方案涉及口服普萘洛爾（A）、口服普萘洛爾聯合注射平陽霉素（B）、口服普萘洛爾聯合外用噻嗎洛爾（C）、口服普萘洛爾聯合口服糖皮質激素（D）、普萘洛爾聯合敷貼器（E）、注射平陽霉素（F）、外用噻嗎洛爾（ G）、敷貼器（H）8 種治療方式。18 篇研究的基本信息見表1。

3 ?納入文獻的質量評估

18篇納入文獻中5篇研究[13-15，18-19]描述了隨機序列的產生方式且隨機化的方式正確，其余研究均提到“隨機”，但是具體方式不清楚;1篇研究[20]使用信封實施盲法，余17篇文獻均未提及分配隱藏方式及是否實施盲法，大部分研究因涉及的治療方式不同，分配隱藏和盲法無法實施，故相關偏倚風險較高;對于結果數據完整性、選擇性報道和其他偏倚風險而言，所有18 篇文獻的偏倚風險都較低。

4 ?網狀Meta分析

4.1 繪制網絡圖：每個帶字母的藍色圓點代表了一種治療措施，兩點之間的線段存在表明兩個治療措施有直接比較，線段粗細表示研究組的數量，見圖2。

4.2 發表偏倚的分析：對納入研究繪制漏斗圖，見圖3。紅色線代表合并的RR值，兩條虛線代表95%可信區間，不同顏色的點代表不同的兩種不同研究的直接比較。圖3中的漏斗圖基本對稱，表明本研究存在小樣本影響及發表偏倚的可能性小。

4.3 不一致性檢驗：使用不一致性模型進行檢驗，P=0.6623>0.05，不一致性不顯著，故使用一致性模型對數據進行分析。局部不一致性檢驗的實現使用節點劈裂法（node-splitting method），結果顯示各對比均P>0.05，認為不存在局部不一致性。18篇文獻8項治療措施共直接形成3個閉環，對各個閉環的研究進行一致性檢驗，結果顯示：不一致性因子IF 為0.03～0.27，95% CI下限均為0，說明各個閉環的一致性較好（見圖4）。

4.4 網狀Meta分析結果：在8項治療措施中有28個不同的兩兩比較，其中納入的18篇文獻有10個直接比較，剩余18 個比較將由網狀Meta分析間接比較產生。口服普萘洛爾聯合注射平陽霉素、口服普萘洛爾聯合外用噻嗎洛爾、口服普萘洛爾聯合敷貼器照射、口服普萘洛爾聯合口服糖皮質激素的有效率均高于單純口服普萘洛爾，且差異具有統計學意義（P<0.05）。口服普萘洛爾聯合注射平陽霉素對比口服普萘洛爾RR=1.30，95%CI為1.12～1.50;口服普萘洛爾聯合外用噻嗎洛爾對比口服普萘洛爾RR=1.46，95%CI為1.19～1.79;口服普萘洛爾聯合口服糖皮質激素對比口服普萘洛爾RR=1.35，95%CI為1.05～1.73;口服普萘洛爾聯合敷貼器對比口服普萘洛爾RR=1.58，95%CI為1.23～2.03。口服普萘洛爾聯合注射平陽霉素的有效率優于注射平陽霉素RR=1.35，95%CI為1.12～1.61;口服普萘洛爾聯合外用噻嗎洛爾的有效率高于外用噻嗎洛爾RR=1.41，95%CI為1.09～1.80;口服普萘洛爾聯合聯合敷貼器照射的有效率高于敷貼器照射RR=1.25，95%CI為1.11～1.41。口服普萘洛爾聯合口服糖皮質激素的有效率高于注射平陽霉素RR=1.40，95%CI為1.01～1.95;口服普萘洛爾聯合敷貼器照射的有效率高于注射平陽霉素RR=1.64，95%CI為1.17～2.28;口服普萘洛爾聯合敷貼器照射的有效率高于外用噻嗎洛爾RR=1.52，95%CI為1.03～2.24，見圖5。

4.4 治療措施有效性排序：各治療措施的有效性排序及SUCRA值為：普萘洛爾聯合敷貼器（91.0）>普萘洛爾聯合外用噻嗎洛爾 （80.3）>普萘洛爾聯合口服糖皮質激素（66.3）>普萘洛爾聯合注射平陽霉素（59.3）>敷貼器照射（52.4）>外用噻嗎洛爾（23.7）>口服普萘洛爾（15.4）>注射平陽霉素（11.5）。由此結果可知：普萘洛爾聯合敷貼器治療效果最好。

5 ?討論

IH是一組小兒常見的皮膚腫瘤，其發病機制仍不明確，雖大部分患兒可于1歲后逐步消退，多數學者建議對于風險等級較高的患兒仍需進行早期干預。β-受體阻滯劑具有誘導內皮細胞凋亡、對促進血管生成信號通路產生抑制作用（抑制bFGF及VEGF的表達）和減少血管內NO的釋放等藥理作用[21]，因此，治療效果較好，且副作用比較溫和，已被列為治療IH的一線治療藥物。Xiaohan Liu[22]等的涉及5 130例患者的比較普萘洛爾與其他治療方式的Meta分析結果顯示：口服普萘洛爾治療效果優于激光消融、口服類固醇激素、其他β-受體阻滯劑和手術且并發癥發生率更低。不同治療措施對不同分類、分期及分級的IH效果不同，故許多學者猜測合理利用藥物的協同作用可縮短治療時間，增加治療有效率，目前臨床中已開展了眾多聯合治療方案。

本研究顯示，普萘洛爾聯合敷貼器的治療方案療效最好。敷貼器治療是指使用裝置，即90Sr-90Y敷貼器對IH表面進行照射，周圍正常皮膚表面覆蓋鉛皮，是治療IH最好的方法之一，但因其輻射所致副作用使臨床醫生對其應用較為謹慎。與普萘洛爾聯合治療不僅可發揮協同作用進一步增加療效，還能減少輻射及用藥劑量以減輕不良反應[15]。普萘洛爾外用聯合噻嗎洛爾療效排名第二。噻嗎洛爾是與普萘洛爾同類別的更強效的β-受體阻滯劑，外涂于瘤體表面可縮短病程并提高有效率[12]，值得在臨床工作中進行推廣。普萘洛爾聯合口服糖皮質激素療效排名第三。糖皮質激素因其抑制血管內皮細胞生長因子釋放的藥理作用曾作為治療IH的一線用藥，后因較多的不良反應被普萘洛爾所替代。糖皮質激素常作為免疫抑制劑發揮作用，但也有學者認為小劑量的使用該藥可增強免疫系統[23]。故以合理的劑量與普萘洛爾聯合用藥可提高治療效果[19]。普萘洛爾聯合注射平陽霉素治療有效率略低于其他聯合治療方案，平陽霉素是一種新型抗腫瘤抗生素，可通過對細胞DNA鏈的切斷阻斷細胞分裂，以干擾血管內皮細胞的增殖[24]。有研究顯示注射平陽霉素對較小的海綿狀血管瘤效果較好，對體積相對大的海綿狀血管瘤、蔓狀血管瘤及鮮紅斑痣療效較差。故該治療方案的使用應把握適應證。

IH的聯合治療已成為一種趨勢，目前已有多種多樣的聯合治療方案應用于臨床中。與普萘洛爾聯合的治療方案很多，除本文研究的幾種方案外，還有與激光、化療藥、激素類藥物注射、聚桂醇注射、外用咪喹莫特等的研究。激光作為另一種IH的一線治療方案，常應用于較淺表的IH，且常以徹底治愈作為結局指標，故本文未納入此方案。其他治療方案因以結局指標進行篩選后文獻數量較少不予納入。

本文存在的局限有：①因文獻以Achauer等[2]提出的四級標準作為結局指標及數量問題使國外文獻納入較少，且排除了大量其他聯合治療方案;②由于治療方案的特殊性，納入的18篇文獻大部分無法進行分配隱藏和盲法;③本研究僅以聯合治療方案進行分析，因治療劑量方案較少或研究較少，未進行亞組分析。

綜上所述，網狀Meta分析的結果顯示普萘洛爾聯合治療方案對于IH的治療均具有良好的效果，其中口服普萘洛爾聯合敷貼器的療效最佳，并得出了不同治療方案的有效性并進行了排序，但本研究仍存在一定的局限性，仍需進行更多高質量的聯合治療的對照研究，以進一步評估普萘洛爾聯合治療方案的有效性。

[參考文獻]

[1]Léauté -Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2649-2651.

[2]Achauer BM，Chang CJ，Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy：review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg，1997，99（5）：1301-1308.

[3]劉俊偉，白玲，劉振翠.平陽霉素聯合普萘洛爾治療增生期血管瘤的療效及對血管內皮細胞生長因子和血清堿性纖維母細胞生長因子的影響[J].中國臨床醫生，2015，44（1）：67-69.

[4]曹江，劉黃麗，唐詩鵬.普萘洛爾片聯合平陽霉素粉針劑治療嬰兒期血管瘤的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（20）：1841-1844.

[5]李耀峰，趙永健，馮建江.平陽霉素、普萘洛爾分別單獨用藥與聯合用藥治療真性血管瘤療效比較[J].亞太傳統醫藥，2013，9（2）：179-180.

[6]張標.平陽霉素聯合普萘洛爾治療嬰幼兒頭面部血管瘤療效觀察[J].中國繼續醫學教育，2018，10（22）：130-131.

[7]何架英.平陽霉素聯合普萘洛爾治療嬰幼兒頭面部血管瘤34例療效觀察[J].中國醫療前沿，2013，8（3）：72-73.

[8]王忠強，王亞飛，周家雙.小劑量鹽酸普萘洛爾聯合平陽霉素治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察[J].中國美容整形外科雜志，2015，26（12）：739-742.

[9]呂敏，彭友林.平陽霉素聯合普萘洛爾治療嬰幼兒頭面部血管瘤療效觀察[J].中國實用醫藥，2014，9（27）：164-165.

[10]胡青青，杜勇，金克，等.口服普萘洛爾聯合外用噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察及安全性分析[C].杭州：第十三屆江浙滬兒科學術會議暨2016年浙江省醫學會兒科學學術年會論文匯編，2016.

[11]陳欣玥，舒虹，馮建華，等.口服普萘洛爾聯合外用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤的近期療效和安全性評價[J].皮膚病與性病，2015，37（6）：314-317.

[12]宮賀，徐大朋，李越霄，等.0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯合普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤療效分析[J].中國口腔頜面外科雜志，2014，12（5）：441-445.

[13]劉陽，孟靜，周濤，等.核素90Sr-90Y敷貼聯合鹽酸普萘洛爾治療嬰幼兒皮膚血管瘤臨床分析[J].河南科技大學學報：醫學版，2018，36（4）：301-303.

[14]唐真武，黃江河，唐佳華.90Sr-90Y敷貼聯合普萘洛爾治療嬰幼兒大面積皮膚血管瘤的臨床觀察[J].中華核醫學與分子影像雜志，2013，33（1）：49-51.

[15]唐真武，唐佳華，黃江河，等.普萘洛爾聯合90鍶-90鐿敷貼治療嬰幼兒大面積皮膚血管瘤的臨床研究[J].中國藥物與臨床，2017，17（6）：801-804.

[16]葉朝陽，周開良，易珂葦，等.鹽酸普萘洛爾聯合90Sr皮膚敷貼治療嬰幼兒血管瘤的臨床研究[J].江西醫藥，2011，46（8）：746-747.

[17]陳成，蘇是蒼.鹽酸普萘洛爾與90Sr-90Y敷貼器治療嬰幼兒血管瘤的對比性研究[J].長江大學學報（自科版），2018，15（12）：44-46.

[18]吳忠，周蓓，胡詩芳，等.普萘洛爾聯合小劑量潑尼松對血管瘤患兒免疫功能及血管內皮生長因子的影響[J].海南醫學，2017，28（11）：1736-1738.

[19]Lou H，Xu G，Huo R.Curative effect and safety of propranolol combined with prednisone in the treatment of infantile hemangiomas[J].Exp Ther Med，2018，15（6）：4677-4682.DOI：10.3892/etm.2018.6035

[20]Aly MM，Hamza AF，Abdel Kader HM，et al.Therapeutic superiority of combined propranolol with short steroids course over propranolol monotherapy in infantile hemangioma[J].Eur J Pediatr，2015，174（11）：1503-1509.

[21]Shayan YR，Prendiville JS，Goldman RD.Use of propranolol in treating hemangiomas[J].Canadian Family Physician，2011，57（3）：302-303.

[22]Liu X，Qu X，Zheng J，et al.Effectiveness and safety of oral propranolol versus other treatments for infantile hemangiomas： a meta-analysis[J].PLoS One，2015， 10（9）：e0138100.

[23]Herbert A，Ng H，Jessup W，et al.Hypoxia regulates the production and activity of glucose transporter-1 and indoleamine 2，3-dioxygenase in monocyte-derived endothelial-like cells：possible relevance to infantile haemangioma pathogenesis [J].Br J Dermatol，2011，164（2）：308-315.

[24]Hadaschik E，Scheiba N，Engstne RM，et al. High levels of beta 2-adrenoceptors are expressed in infantile capillary hemangiomas and may mediate the therapeutic effect of propranolol[J].J Cutan Pathol，2012，39（9）：881-883.

[收稿日期]2019-07-29

本文引用格式：張宇飛，劉晉靈，王博，等.普萘洛爾聯合其他治療措施治療嬰幼兒血管瘤有效率的網狀Meta分析[J].中國美容醫學，2020，29（5）：27-32.