肝硬化患者質子泵抑制劑用藥情況與并發(fā)癥的調查研究＊

胡沖，余子琪，陳建勇

（江西省人民醫(yī)院消化內科，南昌 330006）

質子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPI）是世界上最常用的處方藥之一。它是一類抑制胃酸分泌的藥物，可以作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)—胃壁細胞上的 H+-K+-ATP 酶。自從上世紀 80 年代末首次被引入臨床實踐以來，因其耐受性好、安全性高、療效顯著，已經(jīng)成為治療各種酸分泌異常的一線用藥，在上消化道疾病領域廣泛使用。但這也造成其出現(xiàn)過度使用、劑量不當?shù)纫幌盗袉栴}[1]。在臨床工作中，PPI 藥物也被臨床醫(yī)生應用于肝硬化患者中，雖然肝硬化患者可能缺少酸相關疾病，但PPI 仍被使用來預防食管胃底靜脈曲張破裂出血。但目前越來越多的證據(jù)表明，PPI治療與副作用或不良事件相關的可能性比以前認為的更高[2]。特別是近期有多個大樣本的獨立臨床研究觀察到在肝硬化患者中PPI 的應用可能會增加肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎（spontaneous peritonitis,SBP）的風險[3-6]，同時也與肝性腦病的頻繁發(fā)作之間存在關聯(lián)[7,8]。因此我們希望借助問卷調查的形式對某大型三甲醫(yī)院的醫(yī)生對肝硬化患者PPI 的使用模式進行調查，并對符合納入標準的肝硬化患者的PPI使用情況及并發(fā)癥發(fā)生情況進行回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 調查對象 為某大型三甲醫(yī)院的內科醫(yī)生，采用調查問卷的形式對肝硬化PPI 臨床使用情況進行調查，并采取自愿參與原則進行。

問卷如下：

⑴根據(jù)您的臨床經(jīng)驗，您是否認為PPI治療與肝硬化患者的相關并發(fā)癥有關？ 如果有，您認為和哪些肝硬化并發(fā)癥有關？ （消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、其他）

⑵在您診斷為肝硬化的病人中，使用PPI治療的平均療程是多久？ （＜2 個月，2-6 個月，6-12 個月，＞12 個月）

⑶下列哪個是您的肝硬化患者持續(xù)性使用PPI 的主要原因？[腹部不適，已經(jīng)治愈的潰瘍（或類似病變）的長期預防，預防食管胃靜脈曲張破裂出血或再出血，其他]

⑷在停止PPI治療后，您是否發(fā)現(xiàn)肝硬化患者消化道出血事件發(fā)生增加？

⑸您是否傾向在肝硬化患者中使用抑酸效果較強的治療方案？

1.2 研究對象以2018年6月1日-2019年5月31日在我院登記隨訪的住院診斷為肝硬化的患者為研究對象，采用病案管理系統(tǒng)進行統(tǒng)計。納入標準為： 符合中華醫(yī)學會肝病學分會制定的肝硬化診治指南（2019 版）[9]診斷為肝硬化的患者，并在住院期間及或出院后繼續(xù)使用PPI治療； 排除標準為：⑴進行過肝移植手術；⑵有其它傳染性疾病及惡性腫瘤者。對患者基本情況進行統(tǒng)計，然后從篩選出的患者中調查PPI 的使用情況。

2 結果

共發(fā)出200 份調查問卷，其中收回完整的調查問卷182 份，故182 名醫(yī)生參與本項調查。如下圖所示（圖1,2）：49.45%的醫(yī)生認為PPI治療與肝硬化患者的相關并發(fā)癥有關，其中66.67%認為與SBP 有關，20.00%認為與肝性腦病有關、8.89%認為與消化道出血有關、4.44%認為與其他并發(fā)癥有關；醫(yī)生給肝硬化患者持續(xù)性使用PPI 的主要原因中，腹部不適占52.75%，預防食管胃靜脈曲張破裂出血或再出血占27.47%，已經(jīng)治愈的潰瘍的長期預防占15.38%，其他占4.40%。醫(yī)生給肝硬化患者PPI治療的療程小于 2 個月的占 54.95%、2～6 月占35.16%、6～12 月占 9.89%、無醫(yī)生給予 PPI治療超過12 個月。56.04%的醫(yī)生認為如果停止PPI治療后，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者消化道出血事件發(fā)生增加。32.97%的醫(yī)生傾向在肝硬化患者中使用抑酸效果較強的治療方案。

圖1 PPI治療和哪些肝硬化并發(fā)癥有關

圖2 持續(xù)性使用PPI 的主要原因

共有236 名患者納入此項回顧性研究，他/她們的基本臨床特征如下表（表1）。其中共有206 人接受了PPI 的治療，其中51.94%無PPI 適應癥，有適應癥患者中應激性潰瘍的比例最高為42.42%（表2）。

3 討論

在我們所研究的236 份病例中，87.29%的肝硬化患者使用了PPI治療，其中近一半的病人無明確的適應癥；2015 年的兩項研究報告得出了類似的結果，其顯示：有78.3%的肝硬化患者正在接受PPI治療[10]，而PPI 處方在許多患者中的適應癥較弱或沒有明確適應癥[11,12]。此外，美國的一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)近一半的患者沒有既定的或適當?shù)腜PI治療指征[13]。正如在本調查顯示，醫(yī)生給肝硬化患者持續(xù)性使用PPI，52.75%因腹部不適，24.47%因預防食管胃靜脈曲張破裂出血或再出血，但是上述原因沒有確切的臨床證據(jù)支持[14]。盡管有充分的證據(jù)表明PPI 對急性消化性潰瘍出血有益，但尚不確定它們在胃食管靜脈曲張的治療中是否具有有益作用。近年發(fā)表的系統(tǒng)評價評估了PPI 在靜脈曲張治療中的應用證據(jù)，發(fā)現(xiàn)如果擔心潰瘍愈合的情況，應僅在內鏡下靜脈曲張?zhí)自蟛攀褂枚唐赑PI[15]。PPI 不能長期預防門靜脈高壓相關的出血，也不在胃食管靜脈曲張破裂出血的急性治療中起作用。此外，高質量臨床實驗表明門脈高壓性胃病會導致胃酸分泌減少，這與肝功能受損患者PPI 的半衰期延長[16]共同導致藥物的作用增強，同時也導致藥物副作用的增加。

表1 研究對象臨床特征

表2 接受PPI治療的肝硬化患者情況

在調查的182 名醫(yī)生中，49.45%的醫(yī)生認為PPI治療與肝硬化患者的相關并發(fā)癥有關，其中66.67%認為和SBP 有關，總體認知度不高。此外，我們的研究中206 例中只有2 例發(fā)生SBP、2 例發(fā)生肝性腦病，同時，問卷中顯示醫(yī)生對肝硬化患者使用PPI治療療程在6-12 月內的只占9.89%。雖然SBP 及肝性腦病在肝硬化患者PPI治療中發(fā)生率較低，但相關并發(fā)癥可加快病程、增加死亡率[17]。近年來的研究也表明，過度的使用 PPI 將改變腸道內環(huán)境及腸道菌群，導致小腸細菌過度生長（Small intestinal bacterial overgrowth,SIBO）[16]。PPI引起 SIBO 的機制復雜,可能與下列因素有關：⑴PPI 通過升高胃部的PH 值，促進細菌的存活及移植。長期服用 PPI 的人群，其胃內酸堿度可達 6-7，失去胃酸屏障，導致胃內細菌定植和腸道菌群紊亂[18,19]。⑵ PPI 抑制胃酸分泌，繼而降低胃蛋白酶活性，造成消化不良，腸道中未被吸收的營養(yǎng)物質，尤其是蛋白類物質增加，這些物質進入腸道，促進某些細菌生長，從而改變腸道細菌群的結構[20]。⑶PPI 具有延長胃排空時間、降低胃內黏液黏度等作用[21]，這些因素均可削弱胃腸道的自我保護能力，增加小腸菌群紊亂的可能性。⑷PPI 具有免疫抑制作用，YOSHIDA 等研究發(fā)現(xiàn)，PPI 可以通過抑制黏附分子的表達來減弱中性粒細胞對內皮胞的黏附[22]。SIBO 可促使小腸細菌向腹水中轉移并進一步繁殖，最終導致 SBP 發(fā)生[23]?？偠灾?，PPI可能通過多種途徑增加肝硬化腹水患者發(fā)生SBP的風險。所以，臨床醫(yī)生應該提高肝硬化患者使用PPI 的認識，降低藥物不良反應發(fā)生風險。

總之，結合目前的相關研究，PPI 可增加肝硬化患者發(fā)生相關并發(fā)癥的風險； 且我們的調查研究中可以得出，大部分肝硬化患者服用PPI 的總體風險收益率尚不清楚，因此，臨床醫(yī)生應加強對肝硬化患者合理使用PPI 的認識和監(jiān)測，PPI治療應遵循一定的開始和停止原則，尤其是在肝硬化人群中。為了驗證PPI 在肝硬化人群中治療的適應癥和療程的循證學證據(jù)，有必要進行多中心的前瞻性臨床研究。