腸內營養聯合大黃治療重癥急性胰腺炎療效的Meta分析

成曉晴，段靈星，胡回回，吳利東

（南昌大學第二附屬醫院急診科，南昌 330006）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指由多種因素導致的胰腺內的胰酶被激活，從而導致胰腺局部發生炎癥反應，且伴或不伴有其他臟器功能改變的一種疾病[1]。大多數AP 病情具有自限性，預后尚可，但有20%～30% AP 患者會發展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）[2,3]。由于SAP 病情較復雜且并發癥多，導致其病死率高。在急性感染期，存在單個或多個器官功能不全，以高代謝、高分解為特點，長期的高消耗狀態容易使患者出現營養不良。腸外營養和腸內營養是目前治療SAP 常用的營養支持方法[4,5]。近年來，在SAP的臨床治療中，除應用常規治療外還加用中藥大黃，但結果尚存爭議。鑒于此，本文對國內外相關文獻采用Meta 分析方法探討腸內營養聯合中藥大黃對SAP 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 在 Cochrane Library、PUBMED、EM BASE、中國生物醫學文獻數據庫、萬方全文數據庫、中國知網各數據庫中根據中英文檢索詞檢索建庫至2019 年10 月發表的關于腸內營養聯合大黃治療SAP 療效的隨機對照臨床試驗(RCT)。中文檢索詞包括 “重癥急性胰腺炎”、“腸內營養”、“大黃”等。英文檢索分別以Severe acute pancreatitis、Rheum、Enteral Nutrition 為主題檢索詞,采取主題詞和自由詞結合的方式,按“PICOS”原則。以 Pu bmed 檢索為例,英文數據庫具體檢索步驟見框1。

框1 PubMed 檢索步驟

1.2 文獻入選和排除標準 入選標準：大黃腸內輔助治療重癥急性胰腺炎的隨機對照臨床試驗；對照組為禁食、補液、胃腸減壓、抑制胰液分泌和營養支持等常規治療;治療組除加用大黃腸內輔助治療外,其他治療措施均與對照組相同；以下終點指標數據至少有一項：腹痛緩解時間、腸道功能恢復時間、平均住院天數、Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ score （APACHEⅡ評分）、C-reactive protein（CRP）、procalcitonin（PCT）。排除標準：重復發表、有其他藥物聯合大黃的試驗以及不符合要求的RCT。

1.3 文獻的篩選 由2 名研究員分別對相關研究的題目、摘要或全文進行閱讀，根據制定的納入標準的排除標準對文獻進行篩選。

1.4 文獻質量評價 由2 名研究員分別對文獻質量進行評價并提取相關資料及數據，交叉核對結果，有分歧時通過討論或根據第3 位研究員的意見解決。納入的RCT 文獻質量評價采用cochrane偏倚風險評估工具[6]：⑴隨機方法是否正確；⑵是否做到分配隱藏；⑶是否采用盲法；⑷是否報道退出或失訪的人數及原因，意向治療分析是否采用；⑸是否選擇性報告研究結果； ⑹有無其他偏倚來源。分級方法：A 級：完全滿足上述標準，發生各種偏倚的可能性最小；B 級：部分滿足上述標準，發現各種偏倚的可能性為中等；C 級： 完全不滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為最大。

1.5 資料數據提取 2 位研究者分別對所有納入研究的文獻進行資料提取，包括：文獻信息、研究對象的基本資料、樣本量和入選標準、分組的方法和過程、實驗方法和過程、觀察指標中連續性指標的均數和標準差等。

1.6 統計分析方法 異質性檢驗(heterogeneity test)：首先判斷各項納入的研究是否存在異質性。若P<0.1，I2≥50%，認為研究結果間具有異質性，選擇隨機效應模型（random effect model,REM）進行Meta分析；若 P>0.1，I2<50%，則認為研究結果間具有同質性，選用固定效應模型（fixed effect modal,FEM）進行Meta 分析。對納入研究文獻的數據運用Review Manager 5.1 軟件進行 Meta 分析。若為二分類變量資料，則用相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）描述該研究；若為連續性變量，則用均數差值（MD）及其95%CI 描述該研究。總效應檢驗P＜0.O5，提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻概況 初步檢索得相關文獻209 篇，通過對文獻的標題、摘要或全文進行閱讀后，并結合本研究的目的及篩選文獻的入選標準和排除標準，最終納入 9 項 RCT。9 項 RCT 中，1 項為全腸外營養VS 腸內營養聯合大黃，共26 例患者；4 項為腸內營養VS 腸內營養聯合大黃，共204 例患者；4項為腸外營養VS 腸內營養VS 腸內營養聯合大黃，共337 例患者。將腹痛緩解時間作為觀察指標的RCT 有4 項； 將腸道功能恢復時間作為觀察指標的RCT 有6 項； 將住院時間作為觀察指標的RCT 有7 項； 將治療后APACHEⅡ評分作為觀察指標的 RCT 有 7 項；6 項 RCT 觀察了 CRP；將 PCT作為觀察指標的RCT 有2 項。其中中文文獻RCT8項，英文文獻RCT1 項（表1）。描述了具體隨機方法為隨機數字表法的文獻8 篇，1 項未具體描述隨機方法；隨機方案是否隱藏等信息未描述；未描述有無退出或失訪等信息； 所有文獻研究質量登機均為 B 級（表2）。

2.2 Meta 分析

2.2.1 腹痛緩解時間 把腹痛緩解時間作為觀察指標的RCT 有4 項。其中腸內營養聯合大黃VS 全腸外營養的文獻有3 篇，異質性檢驗示各研究數據之間不存在顯著異質性（P=0.81,I2=0%），應用固定效應模型行Meta 分析計算其合并效果。結果表明，腸內營養聯合大黃組與全腸外營養組相比腹痛緩解時間明顯縮短，差異有統計學意義（MD=-2.31,95%CI(-2.45,-2.16）,P<0.00001)。腸內營養聯合大黃VS 腸內營養的文獻有3 篇，各數據之間不存在顯著異質性（P=0.18,I2=42%），應用固定效應模型計算其合并效果。結果表明：腸內營養聯合大黃組與腸內營養組相比腹痛緩解時間縮短，差異有統計學意義（MD=-2.31,95%CI(-2.45,-2.16）,P<0.00001)。

2.2.2 腸道功能恢復時間 將腸道功能恢復時間作為觀察指標的RCT 有6 項，其中腸內營養聯合大黃VS 全腸外營養的文獻有4 篇，異質性檢驗示各研究結果之間有異質性（P<0.00001,I2=94%），應用隨機效應模型行Meta 分析計算其合并效果。結果表明,腸內營養聯合大黃組與全腸外營養組相比腸道功能恢復時間縮短，差異有統計學意義（MD=-3.05,95%CI(-4.00,-2.10）,P<0.00001)。敏感性分析示剔除研究文獻中吳小麗2011 年研究文獻時，結果發生較大變化，提示結果不穩定。

腸內營養聯合大黃VS 腸內營養的文獻有6篇，各研究之間有異質性（P=0.001,I2=75%），應用隨機效應模型計算其合并效果。結果表明，腸內營養聯合大黃組與腸內營養組相比腸道功能恢復時間縮短，差異有統計學意義（MD=-1.17,95%CI(-1.58,-0.76）,P<0.00001)。敏感性分析示剔除研究文獻中一篇結果發生較大變化，提示結果不穩定。

2.2.3 平均住院天數 將平均住院天數作為觀察指標的文獻有7 篇，其中腸內營養聯合大黃VS 全腸外營養的文獻4 篇，各研究結果之間有異質性（P<0.00001,I2=99%），應用隨機效應模型對該組文獻研究行Meta 分析計算其合并效果。結果表明，腸內營養聯合大黃組與全腸外營養組相比平均住院天數縮短，差異有統計學意義（MD=-17.44,95%CI(-30.72,-4.15）,P=0.01)。行敏感性分析：逐個剔除 4 篇研究文獻中的1 篇，提示與剔除前的結果相比未發生明顯變化，提示結果較為穩定。

腸內營養聯合大黃VS 腸內營養有7 篇文獻，各研究之間有異質性（P=0.001,I2=99%），應用隨機效應模型計算其合并效果。結果表明，腸內營養聯合大黃組與腸內營養間比較差異無統計學意義（MD=-4.24,95%CI(-9.70,-1.21）,P=0.13)。

2.2.4 治療后 APACHE Ⅱ評分 將治療后 APAC HE Ⅱ評分作為觀察指標的RCT 有7 項，其中腸內營養聯合大黃VS 全腸外營養有3 篇文獻，各研究結果之間有異質性（P=0.03,I2=71%），應用隨機效應模型計算其合并效果。結果表明，腸內營養聯合大黃組與全腸外營養組相比治療后APACHEⅡ評分下降更明顯，差異有統計學意義 （MD=-3.07,95%CI(-3.79,-2.35）,P<0.00001)。

腸內營養聯合大黃VS 腸內營養有7 篇文獻，各研究之間有異質性（P<0.0001,I2=82%），應用隨機效應模型計算其合并效果。結果表明，腸內營養聯合大黃組與腸內營養組相比治療后 APACHEⅡ評分下降更明顯,差異有統計學意義（MD=-1.37,95%CI(-1.92,-0.81）,P<0.00001)。

2.2.5 治療后CRP 將治療后CRP 作為觀察指標的RCT 有6 項。其中腸內營養聯合大黃VS 全腸外營養有3 篇文獻，各研究結果之間有異質性（P=0.0001,I2=89%），應用隨機效應模型對該組文獻研究行Meta 分析。結果表明，腸內營養聯合大黃組與全腸外營養組相比治療后CRP 下降更明顯，差異有統計學意義（MD=-11.37,95%CI(-14.87,-7.86）,P<0.00001)。

腸內營養聯合大黃VS 腸內營養有6 篇文獻，各研究之間有異質性（P<0.00001,I2=93%），應用隨機效應模型計算其合并效果。結果表明，腸內營養聯合大黃組與腸內營養組相比治療后CRP 下降更明顯，差異有統計學意義（MD=-5.57,95%CI(-8.15,-2.99）,P<0.0001)。

2.2.6 治療后PCT 將治療后PCT 作為觀察指標的RCT 有2 項，2 項RCT 均為腸內營養聯合大黃VS 腸內營養，各研究之間無異質性 （P<1.00,I2=0%），應用固定效應模型計算其合并效果。結果表明： 腸內營養聯合大黃組與腸內營養組相比治療后PCT 下降更明顯，差異有統計學意義（MD=-7.60,95%CI(-9.65,-5.55）,P<0.0001)。

3 討論

國內外研究均示SAP 發病機制較復雜，目前較主流的發病機制主要有胰酶自身消化學說、炎癥因子學說、氧化應激學說、微循環障礙、腸道菌群移位等學說[16]。SAP 的治療由傳統的手術治療及全腸外營養治療逐漸形成了由早期液體復蘇、腸內營養支持、預防性應用抗生素、CRRT、微創外科處理、中醫中藥組成的系統性綜合治療。大黃具有清熱解毒、活血化瘀等效果，具有瀉下攻積作用，為效果良好的瀉下藥，使用后可增加胃張力，促進腸胃蠕動，改善腸胃功能。此外，大黃含有大黃素、大黃酸等蒽醌衍生物物質，具有抗菌作用，抑制細菌，保護胃黏膜，防止腸道吸收內毒素。同時，大黃還可以抑制胰蛋白酶、激肽酶、脂肪酶等反應，讓其活性受抑制而不能釋放，并清除氧自由基，增強腎臟功能，修復患者胰腺細胞[17]。中藥大黃的有效成分復雜，治療重癥急性胰腺炎的機制有[18]：調控炎癥細胞因子抑制胰酶分泌； 保護腸道黏膜屏障完整性；促進胰腺腺泡細胞凋亡；促進胰腺細胞再塑和修復。