2 型糖尿病腎病患者血清IGF- 1、PEDF、IL- 18 與不同尿微量白蛋白/ 肌酐比值的相關性研究及臨床意義

康 省 趙傳國 梁詠梅

（蘭陵縣人民醫院，山東 蘭陵277700）

糖尿病腎病是2 型糖尿病嚴重的慢性微血管并發癥，也是臨床常見的慢性腎臟疾病之一，其發生率約占30%，嚴重影響患者的生活質量，給個人、家庭、社會造成嚴重的經濟負擔，因此早期診斷糖尿病腎病并采取有效的預防手段延緩腎臟衰竭進程，改善患者的生活質量。2 型糖尿病腎病發病機制復雜，高血糖、高灌注導致血生化異常、激素代謝紊亂、細胞因子、炎癥因子等因素均參與其發病[1-2]。血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）具有多功能細胞增值調控功能，其參與糖尿病微血管病變；血清色素上皮衍生因子（PEDF）屬于多功能絲氨酸蛋白酶抑制劑，PEDF 具有多種功能，包括抗血管生成，抗炎、抗氧化、抗纖維化活性，在慢性腎病病變發生發展過程中起重要作用[3]；白介素-18（IL-18）具有誘導生物和分子變化等多種細胞活性功能的炎性細胞因子，參與促進糖尿病腎病發生，可用作監測早期AKI外觀和預測其恢復的工具[4]。近年來，IGF-1、PEDF、IL-18 在糖尿病腎病等微血管并發癥方面的作用備受關注，本研究選取IGF-1、PEDF、IL-18，通過檢測2 型糖尿病腎病患者不同尿蛋白排泄率（尿微量白蛋白/尿肌酐比值）探討IGF-1、PEDF、IL-18等因子水平變化及臨床意義，為DN 的發病機制、診斷、診療、預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 選擇2018 年8 月至2019 年8 月于本院內分泌科被確診為T2DM的住院患者106 例，均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標準，依據最新糖尿病腎病防治專家共識(2014 版)推薦診斷標準，根據尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)進行分組：單純糖尿病組 (A 組 ),ACR＜30mg/g; 微 量 蛋 白 尿 組 (B 組 ),30mg/g＜ACR＜300mg/g;臨床蛋白尿組(C 組),ACR＞300mg/g;同時選取我院體檢中心健康體檢者30 名作為正常對照組(NC)。

排除標準：①糖尿病急性并發癥如DKA、HHS 等②貧血③急慢性感染性疾病④風濕免疫系統性疾?、菁谞钕偌膊、輴盒阅[瘤⑥嚴重的心腦血管疾病患者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 收集患者的一般資料及實驗室檢查結果：性別、年齡、病程；檢測FPG、FINS、HbA1c、BUN、CREA、TG、CHOL、HDL、LDL、Cys-C 等，計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）：HOMA-IR=FINS×FPG /22. 5，入院后連續3 次取清晨第一次尿液檢測尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)，取ACR 平均值。并抽取5 mL 血立即離心取血清于-70 ℃保存備用，待最后采用ELISA 法檢測血清IGF-1、PEDF、IL-18、VEGF 水平，所有檢測試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒操作步驟進行操作檢測。

1.3 統計學分析：所有數據采用SPSS 17.0 統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，組間差異采用單因素方差分析，相關性分析采用Pearson 相關分析，（ACR）影響因素采用多元線性逐步回歸分析,以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4 組臨床資料比較4 組患者在年齡、病程、BMI、ACR、Cys-C、FPG、FINS、HbA1c、BUN、CREA、UA、TG、CHOL、LDL 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），HDL 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與NC 組比較，其余3 組在Cys-C、FPG、HOMA-IR、CREA、BUN、LDL 差異有統計學意義（P＜0.05）；與A 組比較，B組、C 組在病程、ACR、FPG、CREA、BUN、TG 差異有統計學意義（P＜0.05），而C 組與A 組比較在FINS、CHOL、LDL 差異也有統計學意義（P＜0.05）。（見表1）

表1 各組間一般臨床生化指標比較

表1 各組間一般臨床生化指標比較

注：與對照組比較*P＜0.05；與A 組比較#P＜0.05

?

表2 各組間檢測指標的比較

表2 各組間檢測指標的比較

注：與對照組比較*P＜0.05；與A 組比較#P＜0.05

?

2.2 各組血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 水平比較2 型糖尿病患者血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。2 型糖尿病患者血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 水平隨ACR 增高而增高，其中微量蛋白尿組、臨床蛋白尿組IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 水平顯著高于單純糖尿病組，差異有統計學意義（P＜0.05），而臨床蛋白尿組IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 水平高于微量蛋白尿組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表2）

2.3 ACR 與臨床資料及相關指標的相關性分析Pearson 相關分析顯示,ACR 與病程、血糖、HbA1c、CHOL、LDL、Cys-C、IGF-1、PEDF、IL-18、VEGF、BMI呈正相關（P＜0.05）；與年齡、FINS、TG 呈負相關（P＜0.05）。（表3）

2.4 ACR 影響因素多元線性逐步回歸分析 以ACR 為因變量，以臨床資料及各生化指標為自變量進行多元線性回歸分析顯示，IGF-1、PEDF、VEGF、CREA、LDL、IL-18、HOMA-IR 是ACR 的獨立影響因素（P＜0.05）。（表4）

3 討論

2 型糖尿病（DM）是一種嚴重威脅公眾健康的慢性代謝疾病,它涉及身體的許多器官，糖尿病腎?。―N）是DM的常見慢性并發癥，也是終末期腎衰竭（ESRD）和死亡的主要原因，具有高死亡率和發病率。2 型糖尿病腎病早期臨床癥狀比較隱匿，不易被發現，造成漏診，當出現臨床蛋白尿時表示患者已出現嚴重的臨床腎臟損害[5]，因此早發現、早診斷、早治療是預防、延緩糖尿病腎病進程的有利措施，改善臨床癥狀，有效降低患者病死率。

表3 ACR 與臨床資料及相關指標的相關性分析

表4 ACR 影響因素的多元線性逐步回歸分析

近年來研究發現，多種炎性細胞因子參與了糖尿病腎病得發生發展[6]。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是由肝臟合成、分泌的70 個氨基酸組成的單鏈生長因子，具有與胰島素相似的結構和功能，如促進細胞增殖、分化，并具有胰島素樣代謝作用的效應因子。血清色素上皮衍生因子（PEDF）是絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有抗氧化活性的多功能氨基酸，在糖尿病腎病發生發展過程中起重要作用。研究發現早期檢測對糖尿病腎病有重要[7]。 IL-18 由活化的樹突細胞，神經膠質細胞、單核細胞和和人類脂肪組織產生，IL-18 在也在腎組織中表達，已報道DN 患者尿液或血清IL-18 水平升高，提示IL-18 是糖尿病腎病發展的重要致病介質之一[8]。

本研究顯示，2 型糖尿病患者CREA、BUN、Cys-C、IGF-1、PEDF、VEGF、CREA、LDL、IL-18、Cys-C 水平隨著尿ACR 增高而增高（P＜0.05），且Pearson 相關分析顯示尿ACR 與CREA、BUN、Cys-C、IGF-1 呈正相關（P＜0.05），與年齡、FINS、TG 呈負相關（P＜0.05），多元線性回歸分析顯示，IGF-1、PEDF、VEGF、CREA、LDL、IL-18、HOMA-IR 是ACR 的獨立影響因素（P＜0.05）。 Levin-Iaina 等報道，在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的早期DM大鼠腎臟IGF-1 蛋白顯著上調，這也與腎臟代償性肥大和高過濾有關。Li 等[發現2 型糖尿病腎病患者血清IGF-1、VEGF 水平顯著升高，促進DN 病程的進展，提示IGF-1、VEGF 可能與DN的發生發展密切相關，DN 患者中尿液和血清IL-18 水平升高，這些參數與尿白蛋白排泄之間存在獨立的相關性。L-18 被包括高血糖在內的幾種刺激物上調，IL-18 的表達與糖尿病腎病的進展和尿白蛋白排泄率正相關，糖尿病腎病患者隨著白蛋白尿的進展，血清VEGF 水平穩定增加，郭星榮等研究顯示，CKD 患者血清PEDF 水平升高，CKD 的發生發展與水平升高可能有關，與本研究結果相同或相似。當機體IGF -1 水平升高時會導致腎微小血管增生，從而導致腎微小血管發生超濾，VEGF 屬于血管通透性細胞因子，有促進新生血管分化、增殖調節作用，在1 型糖尿病中，血清PEDF 水平與微血管并發癥、高血糖、肥胖和炎癥有關，加重機體炎癥細胞因子及微血管病變，且參與糖尿病視網膜病變，而國外也有學者研究顯示小的生物活性色素上皮衍生因子（PEDF）肽（P78-PEDF）可預防糖尿病腎?。―N）的發展，PEDF 有減少新生血管形成及抑制高血糖誘導的腎小球系膜細胞外基質沉積的作用。國外學者研究顯示RAM可以通過抑制IGF-1 和減輕RMM的積累來保護腎臟。

綜上所述，血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 水平與2 型糖尿病患者中顯著升高，并在DN 患者中隨著ACR 嚴重程度的增加而逐漸升高，血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 可能參與了DN的發生、發展，臨床聯合檢測血清IGF-1、PEDF、VEGF、IL-18 對早期發現DN 有重要意義，并有效預防或者延緩糖尿病腎病發生、發展，改善患者生活質量。