針灸聯合復方左歸膠囊對卵巢儲備功能低下的影響及其作用機制

王慧 陳小平 謝波

摘要 目的：分析針灸聯合復方左歸膠囊治療卵巢儲備功能低下（DOR）的臨床療效。方法：選取2018年3月至2018年10月廣東省第二中醫院收治的DOR患者50例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組25例。對照組采用戊酸雌二醇+黃體酮膠丸治療，觀察組采用針灸聯合復方左歸膠囊治療。2組患者均連續治療3個月。比較2組治療后3個月、6個月、9個月的中醫癥狀積分變化，臨床療效、血清促卵泡成熟激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）、生命質量評分（SF-36）以及藥物不良反應比較。結果：2組患者治療后中醫癥狀積分、FSH、L均較治療前下降，觀察組下降趨勢較對照組明顯，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組臨床治療有效率均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后9個月2組患者E2、SF-36各維度評分均較治療前升高，且觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。2組患者治療過程中均無嚴重藥物不良反應，觀察組患者一般不良反應率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：針灸聯合復方左歸膠囊可有效治療DOR，且不良反應少，明顯提升患者生命質量。

關鍵詞 卵巢儲備功能低下;針灸;復方左歸膠囊;腎虛證;健康宣教;性激素水平;臨床癥狀積分;生命質量評分;不良反應

Abstract Objective：To analyze the clinical efficacy of acupuncture combined with compound Zuogui Capsules in the treatment of low ovarian reserve function（DOR）.Methods：A total of 50 patients with DOR admitted to the Guangdong Second Traditional Chinese Medicine Hospital from March 2018 to October 2018 were selected as the research objects， and were randomly divided into a control group（n=25）and an observation group（n=25）.The control group was treated with estradiol valerate plus progesterone Capsule， and the observation group was treated with acupuncture combined with compound Zuogui Capsules.Patients in both groups were treated continuously for 3 months.The changes of TCM syndrome score， clinical efficacy， serum FSH， LH， E2， quality of life score（SF-36）and adverse drug reactions were compared between the 2 groups at 3 months， 6 months and 9 months after treatment.Results：After treatment， the scores of TCM symptoms， FSH and LH in the observation group were significantly lower than those in the control group.The decreasing trend of the observation group was more obvious than that of the control group（P<0.05）;the total effective rate of clinical treatment in the observation group was higher than that in the control group， and the dimensional scores of E2 and SF-36 in the 2 groups were higher 9 months after treatment， and the observation group was better than the control group（P<0.05）.There were no serious adverse drug reactions in both groups， and the general adverse reaction rate in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Acupuncture combined with compound Zuogui Capsule can effectively treat DOR， with less adverse reactions and can significantly improve the quality of life of patients.

Keywords Low ovarian reserve function; Acupuncture; Compound Zuogui Capsule; Kidney deficiency syndrome; Health education; Sex hormone level; Clinical symptom score; Quality of life score; Adverse reactions

卵巢儲備功能（Ovarian Reserve，OR）是卵巢皮質區存留卵泡生長、發育、形成受精卵的能力。OR是育齡女性維持正常生殖功能的基礎。卵巢儲備功能低下（Diminished Ovarian Reserve，DOR）對女性的生殖功能、激素水平、身心狀況將會產生不利的影響[1]。臨床表現為月經異常（主要是頻次稀少、經量少甚至閉經）、小腹脹痛、腰骶酸痛、神疲乏力、頭暈眼花、耳鳴耳聾等一系列臨床癥狀，給患者的身心造成嚴重負面影響。卵巢儲備功能低下目前的發病機制尚不完全明確[2]，對于DOR的治療以激素治療方案為主，治療周期長，藥物不良反應多，療效因患者個體情況的不同存在較大差異。中醫從整體論、系統論的角度分析研究疾病，在治療復雜病因的疾病方面頗有建樹[3-4]。在中醫疾病體系里，DOR屬月經不調癥，病機為臟腑功能失調、氣血不和所致任沖二脈損傷相關[5]。中醫針灸是治療經絡疾病的主要方法，本研究采用中醫針灸調理經絡聯合本院院內制劑復方左歸膠囊調理虧虛臟腑治療臨床儲備功能低下，并與常規激素治療對比臨床療效，分析其對臨床癥狀、激素水平、生命質量的影響，探究其療效作用機制，為臨床DOR的治療方案提供更選項。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2018年10月廣東省第二中醫院收治的DOR患者50例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組25例。2組患者年齡、初潮年齡、孕次、體質量、體質量指數、病程比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經醫院倫理委員會審核批準實施[倫理審批號：2018（倫）審第009號]。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準及緩解期標準：參照符合歐洲人類輔助甚至協會博洛尼亞會議標準中對DOR的診斷標準：年齡18～40歲的育齡女性，有正常的月經及生育史，突然出現月經稀少，甚至閉經，抗穆勒管激素（AMH）<0.5 μg，月經第2～5天查FSH：10～40 IU/L，確診為DOR。

中醫診斷及分型標準：確診為DOR后，由資深中醫師參照《中藥新藥臨床研究臨床指導原則》[6]中的“月經不調”中的“排卵性月經失調”“黃體功能不足”診斷及分型標準對其進行中醫診斷及分型。排卵性月經失調：育齡女性雖有排卵但黃體功能異常。黃體功能不足：月經周期中有卵泡發育及排卵，但黃體期孕激素分泌不足或黃體過早衰退，致子宮內膜分泌反應不良。表現為月經周期縮短，基礎體溫雙相，子宮內膜顯示分泌不良。符合中醫腎虛證辨證：主癥：月經先后不定期，量多或少，經色暗，經質稀薄，腰骶酸痛，次癥：頭暈，耳鳴或耳聾，性欲減退，舌淡黯，苔薄白，尺脈沉弱。

1.3 納入標準 1）年齡18～40歲;2）符合DOR西醫診斷及月經不調中“排卵性月經失調”“黃體功能不足”診斷及腎虛證分型標準;3）無暈針史，接受針灸及中醫藥治療;4）無多種藥物過敏史，對所用藥物不過敏;5）信任中醫藥病接受針灸治療，無暈針史;6）患者了解參加本研究利弊，愿意配合各項研究工作，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）入組前3個月內應用激素類藥物治療者;2）雙側卵巢或單側卵巢切除引起的卵巢儲備功能減退者;3）合并嚴重心腦血管系統、肝臟、腎臟、呼吸系統、泌尿系統、造血系統等嚴重原發性疾病、精神病患者;4）乳腺腫瘤患者;5）原因不明的陰道出血未治愈者及子宮內膜增生患者;6）經研究負責人評估其風險與獲益不適合參加此項研究者;7）孕期、妊娠期婦女。

1.5 脫落與剔除標準 1）因患者原因中途退出試驗者;2）治療期間出現嚴重不良事件、并發癥和特殊生理變化;3）因非治療原因致療程未結束患兒退出試驗或失訪或死亡者;4）未按規定治療、隨訪，致資料不全無法準確判定療效者。

1.6 治療方法

對照組采用戊酸雌二醇+黃體酮膠丸治療，月經第5天開始予以戊酸雌二醇片（拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20171038）1 mg，1次/d，連續21 d，服用戊酸雌二醇的第11天予以黃體酮軟膠丸（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字H20040982）100 mg，2次/d，連續10 d。連用3個月。

觀察組患者于治療開始前進行健康宣教，使患者了解自身疾病及治療方案等內容，采用針灸聯合復方左歸膠囊治療。服用復方左歸膠囊處方：熟地黃30 g、菟絲子15 g、山茱萸10 g、山藥20 g、薏苡仁10 g、白芍15 g、續斷10 g、墨旱蓮10 g、女貞子10 g、淫羊藿10 g打粉制粒裝膠囊，5 g/次，2次/d。連用3個月。灸法：取穴：腎俞、足三里、三陰交。方法：施以溫和灸，以皮膚微微泛紅為度，1次/d，連續灸6 d，休息1 d。

1.7 觀察指標 比較2組患者治療前、治療3個月后、治療6個月后、治療9個月后的中醫癥狀（腰骶酸痛、小腹脹痛、頭暈眼花、性欲減退、耳鳴或耳聾）積分變化，治療3個月、6個月、9個月后評價2組患者臨床療效并比較，比較2組患者治療前、治療9個月后血清FSH、LH、E2。比較2組患者6個月后、9個月后生命質量評分（SF-36）。收集2組患者治療期間藥物不良反應并比較。

中醫證候積分判定標準：參照《中藥新藥臨床研究指南》制定DOR患者臨床癥狀積分判斷標準：患者治療前、治療3個月后、治療6個月后、治療9個月后，由同一位經過培訓的中醫師對患者腰骶酸痛、小腹脹痛、頭暈眼花、性欲減退、耳鳴耳聾嚴重程度進行判斷，根據臨床表現的嚴重程度分為輕、中、重度，分別賦值為1、2、3分。分值越高說明臨床癥狀越嚴重。

血清性激素指標檢測：月經來潮第3天抽取靜脈血，檢測血清清促卵泡成熟激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）。

SF-36生命質量評分：參照美國波士頓健康研究所制定，1991年浙江大學醫學院社會醫學教研室翻譯的中文版SF-36制定患者生命質量評分標準。從總體健康（32分）、日?；顒樱?4分）、心理感受（29分）、疼痛（11分）、情緒狀況（5分）、社會活動（5分）6個維度對患者的生命質量進行評估，最高得分138分，得分越高說明生命質量越高。

藥物不良反應監測收集：治療過程中指導患者觀察藥物不良反應，患者治療前、治療3個月后監測血常規、尿常規、大便常規、肝功能、腎功能、心電圖、盆腔彩超，綜合判定是否出現藥物不良反應。

1.8 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》及《中醫婦科學》（七版教材）制定DOR臨床療效標準，患者完成3個月、6個月、9個月治療后，由同一位經過培訓的中醫師進行臨床療效判定：痊愈：月經恢復正常周期，癥狀、體征消失，療效指數減少≥95%或不孕者妊娠。顯效：月經周期恢復（28±7）d，經期恢復7 d以內，其他癥狀消失或減輕70%≤療效指數減少<95%。有效：治療后月經周期、經量、經期較治療前改善，其他癥狀較治療前減輕，30%≤療效指數減少<70%。無效：癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，療效指數減少<30%。治療有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.9 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件分析所得數據，計數資料用百分率表示，行χ2檢驗。計量資料用均數±標準差（±s）表示，本研究所有數據均符合正態分布，用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者不同時間段臨床療效比較 觀察組患者治療3個月、6個月、9個月后臨床治療有效率均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療后不同時間段中醫癥狀積分比較 2組患者治療前中醫癥狀積分比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療3個月、6個月、9個月后2組患者腰骶酸痛、小腹脹痛、頭暈眼花、性欲減退、耳鳴耳聾積分均較治療前明顯降低，且觀察組患者腰骶酸痛、頭暈眼花、性欲減退積分均低于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者不同時間段血清性激素水平比較 2組患者治療前血清FSH、LH、E2比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療9個月后2組患者E2升高，且觀察組高于對照組，FSH、LH降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者不同時段SF-36評分比較 2組患者治療前SF-35各維度評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療6個月、9個月后2組患者SF-36各維度評分均較治療前升高，且觀察組維度評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者藥物不良反應率比較 2組患者治療過程中均無嚴重藥物不良反應，觀察組患者一般不良反應率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

中醫疾病體系里無卵巢儲備功能低下的病名，將DOR的臨床癥狀及體征與中醫婦科疾病相關病名進行比對，DOR與中醫病名“血枯”“閉經”“月經過少”“經水早斷”“不孕”的臨床癥狀及體征較為一致?！吨兴幮滤幣R床研究指導原則》將上述中醫疾病統一歸為“月經不調”[7-8]。在中醫理論體系例，對于月經不調的病機分析為“臟腑功能失調”“氣血不和”。月經不調的不同證型中對應不同的臟腑功能失調，其中腎虛證是最為主要的類型。在中醫臟腑理論體系里，“腎為先天之本，元氣之根，主藏精”[9]。人體氣血精液發乎于腎，腎氣健旺是人體正常生長發育生殖的根本，腎虛致經學虧虛，“腎虛精虧，血?？仗?，無血以下，致天癸早枯，卵巢早衰”?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分忻枋鲈陆?、孕育與腎氣間的緊密聯系，“女子七歲，腎氣盛，齒更發長;二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”[10-11]。因此，中醫治療DOR的基本原則里，補腎是處方的基礎。

中醫治療的手段最主要的為中藥，通過對病機的辨別，證型的區分，采用不同功效中藥按照君臣佐使的基本原則處方，達到治療疾病的目的[12-13]。而針灸也是其中一種重要的中醫治療手段，其以經絡學說為基礎，將人體的臟腑與經絡相對應[14-15]，通過不同的針刺手法對不同的穴位進行針刺達到治療臟腑疾病的目的。

本研究采用中藥方劑復方左歸膠囊聯合針灸強健腎臟的相關穴位治療DOR。結果顯示，較之于常規激素治療，中醫藥和針灸治療DOR患者的臨床療效、臨床癥狀改善、性激素水平調理效果均更具優勢。且安全性更高，明顯提升了患者的生命質量。針灸所取之穴位為腎俞、足三里和三陰交[16]。腎俞善治各種虛勞之證，在《針灸大成》中有“主虛勞羸瘦，耳聾腎虛，水臟久冷，心腹脹滿急，兩脅滿引少腹急痛”的描述。采用溫針的手法加強補益之功效。足三里具有強壯的作用，為保健要穴[17]?！夺樉募滓医洝氛J為氣血精液不調之證皆調于足三陰經，溫補此穴，具有調和氣血、補益臟腑的功效。三陰交為肝、脾、腎之交會穴，常拔此穴可調補肝、脾、腎三經氣血，對治療內分泌失調效果顯著。上述三穴施以溫灸，達到調和氣血、健旺腎臟的功效[18]，治療DOR病之根本。復方左歸膠囊為本院謝波教授經驗方，為本院院內制劑。方中女貞子、墨旱蓮、熟地黃等甘涼養陰清熱之品，而不用苦寒之劑，以免損傷脾陽，或苦寒化燥，陰血更傷;善用“陰中求陽，陽中求陰”之法，使陽得陰助則源泉不竭，陰得陽助則生化無窮[19]。于方中酌加淫羊藿等溫腎助陽之品。該方體現中醫治療崩漏之特色：治以治血調氣，固本澄源，補腎調經[20]。

綜上所述，針灸聯合復方左歸膠囊治療DOR患者，通過調整患者性激素水平，促進患者卵巢儲備功能，有效改善患者臨床癥狀，且不良反應減少，明顯提升患者生命質量，具有較高的臨床價值。

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（2019-03-19收稿 責任編輯：張雄杰）