周劑量奧沙利鉑聯合替吉奧一線治療老年晚期胃癌的臨床觀察

姜 勇，崔 林，吳興軍，劉興祥，周向榮，劉建軍，何學軍，李 陽

(姜堰市人民醫院腫瘤科，江蘇姜堰225500)

胃癌是世界上最常見的消化系統惡性腫瘤，由于我國未像日本、韓國在40歲以上人群中實施胃鏡普查，故胃癌早期診斷率很低，多數患者確診時已是晚期，失去了手術根治的機會，即使能夠手術治療，術后復發率也很高。胃癌是對化療相對敏感的消化系統腫瘤，化療是其主要的治療手段，但迄今仍缺乏公認的、規范的“金標準”治療方案［1］。作者采用以周劑量奧沙利鉑(L-OHP)聯合替吉奧(S-1)作為一線方案治療60歲以上老年晚期胃癌患者24例，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2010年9月我院收治的24例初治老年晚期胃癌患者，其中男性14例，女性10例;年齡60～75歲，中位年齡65歲。全部患者均經病理組織學檢查確診，其中管狀乳頭狀腺癌和中分化腺癌各3例，低分化腺癌8例，黏液腺癌和印戒細胞癌各5例。患者入組時均具有客觀病灶作為觀察和評價的指標。轉移部位:全組轉移部位共33例處，其中肝臟11例，胃周淋巴結13例，腹腔4例，肺臟3例，骨2例，有7例同時有2個部位以上的病灶。

1.2 治療方案 全組患者均接受化療:L-OHP(商品名:艾恒)65 mg·m－2，靜滴 2 h，d1，8;S-1(商品名:維康達)40 mg·m－2，每天口服 2 次，d1～14;21 d 為1 個周期，連續用藥2周期以上進行評價。化療前常規應用5－羥色胺3受體拮抗劑格拉司瓊3 mg，靜滴，d1，8，預防嘔吐。治療期間如發生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，立即給予重組人粒細胞集落刺激因子，每天2～5 μg·kg－1，皮下注射，至白細胞升至10×109·L－1以上。

1.3 評價標準 客觀療效按照RECIST 1.0標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。以CR+PR計算有效率 ，以CR+PD+SD計算疾病控制率，2周期后評價療效。對于CR或PR者，4周后進行療效復核確認。毒副反應按 NCI CTC3.0版毒副反應分級標準分為0～Ⅳ度，每周期評價毒副反應。

2 結果

2.1 療效及其他因素 全組每例患者均完成2～6個周期的化療，共86個周期，平均3.58個周期，均可評價療效。其中CR 0例，PR 10例，SD 6例，PD 8例，有效率為41.67%，疾病控制率為66.67%。

2.2 疾病進展時間，緩解期 疾病進展時間3～17個月，中位疾病進展時間5個月。緩解期4～13個月，中位緩解期8個月。

2.3 毒副反應 主要為骨髓抑制和消化道反應，無Ⅲ度以上的肝功能損害、手足綜合征及神經毒性。本組毒副反應均為可逆性，停藥或對癥處理后均能消失或好轉。全組未見化療相關性死亡。見表1。

表1 患者毒副反應發生情況 例(%)

3 討論

晚期胃癌是指局部進展及廣泛轉移者，如T4、N3、M1，臨床上屬于不能手術切除、非根治性手術以及根治術后復發轉移不能再手術者。這些患者占全部患者的50%～80%，局部復發和多途徑轉移是影響預后的主要因素。為了改善患者的生活質量和延長生存時間，以化療為主的非手術綜合治療是主要措施［2］。

5－氟尿嘧啶和順鉑是胃癌化療的基本藥物。胃癌傳統化療方案多以5－氟尿嘧啶和(或)順鉑為基礎，添加新藥組成2藥方案或3藥方案，初治的近期有效率在30% ～50%［3－4］。盡管胃癌是對化療相對敏感的惡性腫瘤，但是化療造成的毒副反應和療效往往也是相輔相成的。CF方案(順鉑100 mg·m－2，d1;5－氟尿嘧啶1 000 mg·m－2，d1～5，每4 周1 次)。Ⅲ ～ Ⅳ度的中性粒細胞減少達57%，Ⅲ～Ⅳ度貧血26%，口腔炎27%，因毒副反應延遲治療或降低劑量的患者為42%和36%，因治療相關毒副反應終止化療者為21%，相關性死亡為 4.5%［5］。

本觀察根據老年晚期胃癌患者年齡大，體質弱，基礎代謝率慢，心、肝、肺、腎臟和骨髓儲備功能不佳，往往合并較多的基礎疾病等特點，采用了毒副反應相對較小的L-OHP和S-1，來分別替代順鉑和5－氟尿嘧啶［6－9］。同時，作者將 L-OHP的每周期單次常規劑量130 mg·m－2，分割為1 周1 次，2次周劑量65 mg·m－2使用，進一步的減輕了該藥的毒副反應。

L-OHP是繼順鉑和卡鉑之后開發的第3代鉑類抗腫瘤藥物，作用機制與其他鉑類化合物一樣，通過形成鉑化DNA加合物而抑制DNA的合成，并且抑制DNA的修復，最終導致細胞死亡。但體內、外實驗均表明，L-OHP具有與順鉑不同的廣譜抗腫瘤活性，與順鉑和卡鉑無交叉耐藥性，這可能與L-OHP所獨有的二氨基環己烷基團避開了順鉑的某些耐藥機制(如錯配修復缺陷和旁路復制機制)有關。該藥和順鉑相比，腎毒性明顯減輕，骨髓抑制輕微，停藥后多能恢復。劑量限制性毒副反應為神經毒性，主要表現在外周感覺神經。De Vitad等［10］報道61例晚期胃癌患者采用FOLFOX4方案化療，總有效率38%，中位疾病進展時間為7.1個月，中位生存期為11.2個月。

S-1作為替加氟的一種增效減毒性改良制劑，是第3代的口服氟尿嘧啶類前體藥物，包括替加氟和2種生化修飾劑吉美嘧啶及奧替拉西鉀，按1∶0.4∶1組成。口服給藥后，替加氟在肝臟經細胞色素P450系統作用生成5－氟尿嘧啶，具有優良的口服生物利用度，半衰期長達12 h。吉美嘧啶能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5－氟尿嘧啶不被降解，增強抗腫瘤作用。奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶，阻止5－氟尿嘧啶的磷酸化，從而保護消化道黏膜，減少消化道毒副反應。在日本，S-1于1999年被批準用來治療晚期胃癌。進展期胃癌患者經接受標準劑量方案的S-1口服治療，臨床研究顯示總有效率44%，中位生存期207 d，1 a生存率達36%［11］。目前就客觀有效率而言，S-1的單藥療效優于其他已獲準治療胃癌的藥物，而與氟尿嘧啶加順鉑等聯合化療方案療效相當。為達到5－氟尿嘧啶化療最佳治療效果而給予患者深靜脈置管，但置管相關性感染及深靜脈血栓形成等并發癥，又可給患者帶來痛苦和經濟負擔。相比而言，口服使用S-1，不僅給藥簡單方便，毒副反應小，患者依從性好，同時也避免了感染及血栓形成等并發癥的發生，從而能使化療按期順利進行。

在本觀察中，全部患者的有效率達41.67%，疾病控制率達66.67%，中位疾病進展時間5個月，中位緩解期8個月。

本觀察所用化療方案的毒副反應較輕，主要是骨髓抑制和惡心嘔吐，Ⅲ度以上毒副反應少見，未發現Ⅳ度毒副反應，主要的Ⅲ度毒副反應比例也相對很低，包括白細胞減少(16.7%)、貧血(8.3%)、惡心嘔吐(4.2%)、口腔黏膜炎(4.2%)。本組腹瀉發生率僅為16.7%，且均為Ⅰ～Ⅱ度，除劑量較低外，考慮與本組病例常規預防性應用5－羥色胺類止吐藥物有關。LOHP和S-1均有神經毒性，本組發生外周神經毒性(16.7%)，雖均為可逆性，但對老年人應注意監測相關臨床癥狀，及時行相關處理。

本文結果表明，周劑量L-OHP聯合S-1一線治療60歲以上老年晚期胃癌患者療效肯定，安全性好，屬于高效低毒的2藥化療方案，值得推廣應用。

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