基于代謝組學的海洋徽生物隱蔽天然產物研

摘 ?要：就新型藥物先導化合物而言，微生物次級代謝產物一直都是其中不可忽視的重要部分。但就目前常見的天然產物分離研究可知，研究正面臨著兩個嚴峻的問題，分別是：常規培養條件下次級代謝生物合成基因簇的沉默現象阻礙了資源庫的高效挖掘與已經知道的化合物重復分離現象。這類問題的存在均將造成實驗精力與資源的浪費?；诖耍疚膶⑼ㄟ^對基于代謝組學的海洋微生物隱蔽天然產物研究，實現對常規培養條件下微生物隱蔽活動天然產物的高效篩選。

關鍵詞：代謝組學;海洋微生物;隱蔽天然產物

引言：

作為新型藥物先導化合物中的重要資源庫。所謂次級代謝產物，其通常指的是一些低分子量的有機化合物，與初級代謝產物不同，次級代謝產物自身并不能直接參與分泌菌株的生長以及發育過程。截止到2014年我國天然產物化學家已經在海洋與陸地生物中分離了一萬七千個天然產物。但不可否認常規天然產物分離研究仍面著很多嚴峻的問題。再加上微生物次級代謝產物結構有著復雜化與多樣化等特點，而代謝組學法又可對微生物整體次級代謝組輪廓進行描述，具有極大的跟蹤價值。因此，必須加大對基于代謝組學該方面內容的研究，進而為我國藥物基礎研究創造出現全新的道路。

1.微生物沉默基因簇激活方法研究進展

因基因組學研究揭示了微生物成膜生物合成基因簇所編碼的次級代謝產物估計遠遠超過了當前已經發現的產物數量，所以采用怎樣的方式讓其高效的表達出相應的代謝產物隨之成為了天然產物研究的一個熱點領域。當前，已經報道的激活沉默基因簇激活技術方法主要有：（1）通過對微生物培養條件的改變，實施生長脅迫與外源誘導因子的添加。在早期的微生物天然產物研究中，研究人員就已經知道培養參數條件會對次級代謝產物的產量造成影響。即使是一點點的改變都會對某一單一產物產量造成影響，嚴重的話還會對這一生物菌株整個次級代謝組造成影響。據研究證明可知，在不同的環境下，微生物可產生不同的轉錄組，蛋白質組以及代謝組。即：只要有任何一步生物合成途徑在轉錄水平等方面被影響，均有可能對導致新代謝產物的滋生。（2）菌種間交流的菌株共培養方法。現階段已經有很多研究報道指出微生物合成分泌的活性次級代謝產物生態角色和微生物競爭有限空間有關。微生物之間的相互競爭主要可表現在通過產生次級代謝產物來抑制其他微生物的生長。因此，通過對不同微生物的混合培養，讓其產生相互競爭與抑制，進而就可以誘導出產生之前單獨培養沒有合成的次級代謝產物。（3）基因組信息學的基因調控法。微生物通常需要通過復雜而又龐大的調控系統實現對次級代謝產物生物的合成。全局性與多效性等作為調控系統所包含的主要基因。正是因為具備這一特點，所以生物合成基因簇不但只有合成基因，而且還有非常關鍵的調控基因。由于調控基因過量表達會對次級代謝產物分泌帶來一定影響，所以必須重視調控因子表達的增加，進而實現對基因簇表達的激活。

2.微生物天然產物領域的代謝組學策略應用

代謝組作為對某一個單一生物體內所有代謝物進行定性與定量分析的方式，代謝組學在該過程中的應用不僅有助于研究者對代謝途徑與其變化的深入了解，而且在篩選微生物源活性物質上有著十分重要的作用。微生物天然產物領域的代謝組學策略應用具體可從以下兩個方面進行：一方面，建立微生物次級代謝代謝組學分析平臺。基于化學分析技術的代謝組學方法在微生物次級代謝組化學篩選及對比應用上，可迅速揭示一系列代謝組建的成分差異。當前，應用于尋找新活性次級代謝產物的代謝組學分析步驟大致可體現：首先，對微生物次級代謝浸膏同時進行化學分析與活性測定。其次，應用化學計量學分析手段將各個次級代謝組的成分分析和活性測定結果進行統計分析，揭示各個次級代謝組間存在的差異。最后利用天然產物分離技術對分離得到信息進行追蹤，進而得到靶標分析。另一方面，代謝物的檢測與鑒定。當前，微生物次級代謝組學分析平臺最常用的兩種檢測方式莫過于核磁共振波譜與質譜。核磁共振波譜優點在于適用于生物次級代謝產物組較快，可解釋目標化合物結構特征。而質譜優點主要在于靈明度高、選擇性高等方面。

結束語：

總而言之，當前的微生物天然產物分離過程中已經知道的化合物重復分離現象逐漸變得越發嚴重。為有效避免這一問題，為我國藥物基礎研究創造新的道路，在海洋微生物隱蔽天然產物研究中，必須重視代謝組學在其中的深入。

參考文獻

[1] ?黎玉梅，宋昱，史娜娜，于大永，史麗穎.海洋天然產物macrosphelide類化合物的研究進展[J].國際藥學研究雜志，2019，46（12）：899-911.

[2] ?朱偉明.海洋天然產物的高效發現與成藥性研究[J].中草藥，2019，50（23）：5645-5652.

[3] ?梁小蕊，牛妍懿，劉潔.海洋天然產物Trichodermaxanthone分子光譜的理論研究[J].海軍航空工程學院學報，2019，34（05）：459-464.

[4] ?史倩，陳軍輝，張大海，鄭立，李先國.高效液相色譜-紫外/質譜評價海洋天然產物體外抑制環氧合酶2活性方法研究[J].中國海洋藥物，2019，38（03）：15-25.

作者簡介：王志紅（1966年7月—）女，漢族，山東省濰坊市，理學學士，山東畜牧獸醫職業學院副教授。研究方向：生物化學，化學。