護肝利水湯聯合特利加壓素治療肝硬化腹水臨床療效及對患者血清學指標與門靜脈壓力的影響*

張會濤 ， 尚 麗 ，李秋雅 ，呂文浩 ，馮博帥，李嚴生，M Abu-Harb，郭 青

1.河北省衡水市第四人民醫院消化內科(衡水 053000)；2.河南省中醫院腔鏡中心(鄭州 450000)；3.謝菲爾德兒童醫院兒童呼吸科 (英國);4.武警特色醫學中心研究部(天津 300162)

頑固性腹水為肝硬化晚期時的一項主要特征，其形成、程度均與門靜脈高壓密切相關[1-2]?，F階段肝硬化腹水的整體臨床療效欠佳，尚無特效根治方法，臨床上主要通過對癥治療緩解患者主要癥狀[3-4]。人體內有效環血容量缺乏可導致肝硬化腹水發生及進展，并可使有效血容量持續降低[5-6]。血管收縮類藥物能夠經由收縮血管起到加大有效血容量，降低腹水形成的功效。特利加壓素為人工合成型血管加壓類藥物，在肝硬化腹水的治療中可發揮減少腹水，增強腎臟灌流，加大腎小球濾過率改善腎功能等作用。中醫中藥在治療本病方面歷史悠久，早在《黃帝內經》中就有對本病的相關記載，本院自擬護肝利水湯應用于本病的治療當中，報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取本院2016年12月至2017年3月間收治的94例肝硬化腹水患者納入本次研究，將入選患者隨機均分為西藥組與聯合組，每組分別納入47例患者。西藥組中男24例，女23例；年齡為41～72歲，平均(56.89±7.09)歲；Child Pugh分級：B級25例，C組22例；腹水程度：中度26例，重度21例；原發病：乙型肝炎14例，丙型肝炎11例，酒精性脂肪肝13例，其他9例。

聯合組中男25例，女22例；年齡為42～74歲，平均(57.13±7.46)歲；Child Pugh分級：B級24例，C組23例；腹水程度：中度25例，重度22例；原發?。阂倚透窝?3例，丙型肝炎10例，酒精性脂肪肝14例，其他10例。兩組一般資料比較無統計學差異(P>0.05)。

西醫診斷標準：《臨床診療指南·消化系統疾病分冊》肝硬化腹水相關標準，中醫診斷標準：《肝硬化腹水的中西醫結合診療共識意見》[7-8]。具體標準：①有肝硬化史和(或)誘因肝臟疾病史；②經本院超聲、CT、MRI等醫學影像學檢查確診；③有腹脹、尿少、下肢水腫等失代償期肝硬化癥狀表現；④腹水超過1000 ml時可聞及移動性濁音，或有腹壁靜脈曲張、脾增大等表現；⑤中醫診斷可見腹大、脹滿，按壓有入囊裹水感，食少、便溏、畏寒，舌白、苔滑膩，脈緩；⑥中醫診斷或可見：面色萎暗、發黃，倦怠、疲乏，顏面、下肢水腫，尿少。病例納入標準：①兼具上述中、西醫診斷要求的患者；②自愿參加，取得知情同意者；③入組前兩周內無其他中醫、中藥治療史的患者。排除標準：①結核性腹膜炎、惡性腫瘤等其他原因誘發的腹水；②合并心、腦、腎功能嚴重不全或器質性病變的患者；③有自發性細菌性腹膜炎、肝性腦病等嚴重并發癥的患者；④妊娠期或哺乳期患者；⑤有意識不清、精神疾病、認知障礙及溝通障礙的患者；⑥對研究中的用藥有過敏反應者。本次研究經本院倫理委員批準。

2 治療方法

2.1 西藥組：臥床休息，限鈉(0.6～1.2 g/d)，限水，戒酒，維持水電解質平衡、維持酸堿平衡、抗病毒等對癥治療。給予還原型谷胱甘肽(國藥準字H19991068)1.2 g溶于0.9%生理鹽水(國藥準字H20123456)250 ml中靜脈滴注，1次/d。呋塞米片(國藥準字H31021074)20～40 mg/次，1次/d，口服。人血白蛋白(國藥準字S10940057)10～20 g，靜脈滴注，2～3次/周。特利加壓素(批準文號：H20091056)1 mg加入至5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，1次/d。14 d為1個療程，上述藥物用量均由主管醫師根據患者在治療期間的具體情況調整用量。

2.2 聯合組：在西藥組上述治療的同時加用本院自擬護肝利水湯治療，方劑組成：生黃芪60 g，丹參30 g，澤瀉、云苓各24 g，炒白術、茵陳、地龍各15 g，桂枝、豬苓、蘇子各12 g，炙甘草10 g。加減：消化不良加雞內金12 g，陳皮10 g；泛酸加海螵蛸10 g，黃連6 g，吳茱萸3 g；腹脹重者加萊菔子15 g，大腹皮12 g；舌紅苔少、尿熱尿少加白茅根30 g，淡竹葉6 g；口苦、口干加蘆根30 g，竹茹10 g；便秘加火麻仁、當歸各10 g。諸藥合為一劑，由本院中藥方使用專用煎藥機，按水煎法濃煎為湯劑120 ml×2袋，于每日早、晚溫服。

3 觀察方法

3.1 臨床指標：觀察兩組患者治療前、治療后(一個療程后)臨床指標：腹圍、體重、腹水深度、24 h尿量的變化情況。

3.2 血清指標：于治療前后觀察兩組患者血清指標血清白蛋白(ALB)、肌酐(Cre)，血漿凝血酶原時間(PT)的變化。分別于治療前后采集全部患者空腹外周靜脈血樣6 ml，均分為兩份，其中1份血樣使用全自動型凝血儀按比濁法測定PT；另1份血樣于無菌室內靜置20 min后，置入離心機，按3000 r/min的速度處理10 min后，取得患者血清樣本，按免疫酶聯吸附法檢測ALB、Cre水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技公司。

3.3 門靜脈壓力指標：分別于治療前后使用麥迪遜四維彩色多普勒超聲儀測定患者門靜脈壓力指標，包括門靜脈主干內徑、門靜脈血流量、門靜脈血流速及脾靜脈內徑。同時觀察用藥安全性。

4 療效判定標準 于一個療程結束后依據《肝硬化腹水中醫診療規范專家共識意見》評估臨床療效[9]。腹水、面部、四肢等水腫基本消失，腹圍體重均達到發病前水平，24 h尿量高于1.5 L，各項生化指標達正常標準為顯效；腹水、肢體、顏面等水腫有所消退，體重降低2 kg及以上，腹圍縮小5 cm及以上，24 h尿量高于1.0 L但均未達正常標準，各項生化指標有所改善為有效；以未達上述標準或病情進展為無效；總有效為顯效與有效之和。

結 果

1 兩組患者臨床療效評估結果比較 見表1。聯合組總有效率為97.87%，西藥組為85.11%，聯合組總有效率高于西藥組，療效程度聯合組更為良好，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效評估結果比較[例(%)]

2 兩組患者治療前后臨床指標對比 見表2。兩組治療前各項指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者腹水深度、24 h尿量、體重、腹圍均較本組治療前改善，且聯合組均好于西藥組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后臨床指標比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05

3 兩組患者治療前后兩組血清指標與PT對比 見表3。治療前，兩組患者PT及各項血清指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者ALB、PT、Cre均較本組治療前改善，且聯合組均好于西藥組，差異有統計學意義(P<0.05)。

4 兩組患者門靜脈壓力指標、脾靜脈內徑對比 見表4。治療前兩組患者脾靜脈內徑、各項門靜脈壓力指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組門靜脈主干內徑、門靜脈血流量、門靜脈血流速及脾靜脈內徑均較本組治療前改善，且聯合組均好于西藥組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后Cre、ALB、PT比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05

表4 兩組患者治療前后門靜脈壓力指標、脾靜脈內徑比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05

5 兩組患者安全性對比 兩組均無嚴重肝腎不良反應報告。

討 論

隨著我國居民收入水平的提高、飲食結構的改變以及外出就餐比例的升高，我國由脂肪肝、酒精肝各種肝炎進展形成的肝硬化發生率出現逐漸升高趨勢。腹水是肝硬化進展過程中的一項重要標記性癥狀，當腹水形成時多提示不良預后[10-11]。腹水出現后的1年內臨床病死率可達15%左右，5年病死率則高達44%～85%左右[12-13]。因此，腹水一直是肝硬化治療中的一項重點。肝硬化腹水的形成機制目前仍尚未能完全清晰，多認為與門靜脈高壓、抗利尿激素過度表達、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統紊亂、低蛋白血癥等諸多因素相關。而上述諸多因素均由肝功能減退所致，因此臨床治療中應充分重視改善患者的肝功能。西醫西藥主要通過改善患者的相關癥狀進行治療。其中特利加壓素對于改善患者腹水具有一定功效。其起效機制主要為：促進內臟血管收縮而降低門靜脈壓力，減少腹水形成；通過重塑內臟血流分布調節RAAS系統平衡。雖然西醫西藥治療本病具有起效迅速的明確優勢，但其對致病根源尚無顯著功效，亦導致其臨床療效仍有進一步提升空間。中醫中藥在治療本病方面具有獨特優勢。

中醫理論認為本病屬于“腹脹、鼓脹、水臌”等范疇[14]。經過歷代中醫名家的研究，認為本病因脾失運化而起，臨床治療應從脾入手，利水護肝、柔肝為要。本院據此自擬護肝利水湯應用于臨床，方中桂枝味辛、甘，性溫，歸心經、肺、膀胱經，有發汗通陽、溫經解表作用，常用于關節疼痛、胸痹、水腫，痰飲、癥瘕、脘腹疼痛等癥；云苓性平、味甘、淡，歸心、脾、腎經，有健脾安神、利水滲濕功效，多用于水腫，小便不利、痰飲、泄瀉，心悸、失眠等癥；豬苓味甘、淡，性平，歸腎、膀胱經，有利水滲濕功效，常用于水腫、小便不利、泄瀉等癥的治療，臨床發現豬苓有利水而不傷陰之特點；炒白術味甘、苦，性溫，歸脾、胃經，具有健脾益氣，止汗、安胎、燥濕利水功效，多用于治療脾虛納少、腹脹便溏、眩悸、痰飲、水腫等癥；澤瀉性寒、味甘淡，入腎、膀胱經，具滲濕、利水、泄熱之功，多用于尿渾濁、小便排出不暢，肢體、腰部沉重感、困重感等癥；茵陳味辛、苦，性微寒，主要治療黃疸尿少，暑濕、濕溫、濕瘡瘙癢；生黃芪性微溫、味甘，為補氣之圣藥，具有補中益氣、托瘡生肌功效；丹參味苦、性輕寒，具有化瘀、安神、活血養血涼血、消癰等效用；丹參主治于心腹疼痛、月經不調、癥瘕積聚、心悸、失眠；丹參一味，功同四物，集養血、活血于一身；蘇子味辛、性溫，歸肺、大腸經，有宣肺降氣、消痰潤便功效；地龍味咸、性寒，入肝、脾、膀胱經，有清熱熄風、利尿、平喘，通絡功效，現代藥理研究地龍有減少血小板聚集、改善微循環作用，本方主要取其改善微循環、疏通經絡、利尿作用；炙甘草味甘、有益氣調中、和解諸藥作用。

聯合組采用護肝利水湯聯合特利加壓素治療后，臨床療效得到顯著提升。蘇洪佳等研究認為以健脾理論擬方治療本病能夠有效提高肝硬化腹水患者的肝功能與臨床療效[15]。本次研究結論與其相符。通過對比可知，治療后兩組患者的各項臨床指標、ALB、Cre、PT均較治療前改善，且聯合組均優于西藥組；提示聯合應用用藥治療方法能夠進一步改善肝硬化腹水患者的血清指標，對于提高患者預后水平具有積極作用。治療后聯合患者的門靜脈壓力指標與脾靜脈直徑均優于西藥組，表明通過聯合用藥治療能夠進一步降低患者門靜脈壓力，縮小脾靜脈內徑，對于延緩患者病情進展具有重要的積極意義。

綜上所述，護肝利水湯聯合特利加壓素治療肝硬化腹水患者，能夠有效提高本病的整體臨床療效水平，且在進一步改善患者各項血清指標、凝血酶原時間，降低門靜脈壓力、縮小脾靜脈等方面均具有明確的積極作用。