燈盞細辛注射液聯合尤瑞克林治療氣虛血瘀型早期急性缺血性腦卒中臨床研究*

朱玉輝,翟麗杰,張雙福，王奭驥,柴 勁△

1.吉林大學第二醫院藥學部 (長春 130041)；2.上海楊思醫院(上海 200126)；3.吉林大學第一醫院重癥醫學科(長春 130000)

急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke，AIS)占我國腦卒中發病率的60%以上，臨床表現以半身不遂、口舌歪斜、語言不利等為主，多數學者認為符合中醫學“中風病”范疇。AIS的辨證分型中氣虛血瘀證較為常見[1-2]。尤瑞克林被廣泛用于發病48 h內的輕中度急性期腦梗死治療，具有舒張腦血管，改善腦卒中區域組織氧攝取及葡萄糖代謝的作用[3]。但臨床上，應用尤瑞克林治療患者中仍存在部分患者的出現日常生活能力下降情況[4]。燈盞細辛注射液具有活血化瘀、祛風除濕、通經活絡的功效，適用于氣虛血瘀證患者。但臨床上鮮少將尤瑞克林與燈盞細辛加以聯用。本研究旨在進一步明確燈盞細辛與尤瑞克林聯用能否進一步改善AIS患者早期康復效果，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 將本院2017年2月至2018年10月收入的164例氣虛血瘀型急性缺血性腦卒中患者以隨機數字表法分為尤瑞克林組、聯合組，各82例。本研究經本院倫理委員會審議并通過，研究內容符合赫爾辛基宣言。尤瑞克林組中男49例，女33例；年齡40～75歲，平均(58.92±5.34)歲；病程6～48 h，平均(8.24±1.92)h；病灶部位：基底節區39例、放射冠區29例、腦葉14例。聯合組中男50例，女32例；年齡40～75歲，平均(59.13±4.94)歲；病程2～48 h，平均(8.40±1.89)h；病灶部位：基底節區41例、放射冠區28例、腦葉13例。兩組比較性別、年齡、病程、病灶部位均無統計學差異(P>0.05)。病例納入標準：年齡40～75歲；符合中華醫學會發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中急性缺血性腦卒中診斷標準[5]；發病至入院時間6～48 h；中醫辨證標準參照《國家標準應用中醫內科疾病診療常規》中氣虛血瘀證辨證標準。排除標準：患者伴發嚴重心、肝、腎功能不全；急性發作期及伴發腦出血患者；伴發腫瘤或癡呆等疾病患者；對本研究藥物過敏者。剔除標準：臨床資料缺失；精神異常患者；不遵醫囑或中途退出本項研究者。

2 治療方法 兩組均采用常規治療，參照《中國急性缺血性腦卒中中西醫急診診治專家共識》[6]的急診處理原則，行體位管理、吸氧及呼吸支持、心臟監護、體溫、血壓、血糖控制、營養支持治療及常規抗血小板治療等常規治療，療程14 d。

2.1 尤瑞克林組：在常規治療基礎上，采用尤瑞克林注射液(國藥準字H20052065；規格：0.15 PNA單位)治療，0.15PNA單位溶入0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注(60 min內滴注完畢)，1次/d，連用14 d。

2.2 聯合組：在尤瑞克林組基礎上，聯合燈盞細辛注射液(國藥準字Z53021569；規格：10 ml)治療，20 ml/次溶入0.9%氯化鈉注射液250 ml，2次/d，緩慢滴注，聯用14 d。

3 觀察指標

3.1 生活能力等級評定：于治療前、治療14 d采用生活自理能力等級評估表進行評價，該表分為進食、服藥、理財等9個項目，每個項目分為0、3、5、10分，隨分數增加依賴程度升高；總分在0～6分為正常、9～29分為輕度依賴、30～49分為中度依賴、50～69分為重度依賴，>70分為完全依賴。

3.2 腦神經康復指標：采集患者治療前、治療后3 d、治療后7 d、治療后14 d的局部腦血流喪失指數(Regional cegional blood flow loss index，rCBFLI)、血清腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)進行評估，rCBFLI依據顱多普勒(TCD)所測定的雙側大腦中動脈脈動指數(PI)、健側脈動指數(PI0)，計算rCBFLI=(1-PI/ PI0)×100%；同時，抽取患者晨起空腹肘靜脈血，應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法，用酶標儀在450 nm波長處對相應樣本的OD值進行測定，基于BDNF濃度與OD450值間呈正比的特性，采用繪制標準曲線計算得出BDNF濃度水平。

4 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件，計數資料運用卡方檢驗，以[例(%)]表示；計量資料采用t檢驗，以均數±標準差表示，等級資料采用非參數秩和檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1 兩組患者生活能力等級評定結果比較 見表1。兩組治療前比較生活能力等級比較，差異無統計學意義 (P<0.05)；聯合組患者治療后14 d的生活依賴程度顯著低于尤瑞克林組(P<0.01)。

表1 兩組患者治療前后生活能力等級結果對比(例)

注：與對照組同期比較，*P<0.05

2 兩組患者腦神經康復指標比較 見表2。兩組患者治療前比較，rCBFLI、BDNF濃度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；聯合組患者治療后7 d、14 d的局部腦血流喪失指數均顯著低于尤瑞克林組(P<0.05)；聯合組患者治療后3 d、7 d、14 d的血清腦源性神經營養因子濃度水平均顯著高于尤瑞克林組(P<0.05)。

表2 兩組患者不同時間rCBFLI、BDNF變化情況比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對照組治療后相比，#P<0.05

3 不良反應情況 尤瑞克林組無明顯不良反應情況，聯合組出現1例皮膚瘙癢現象，兩組患者不良反應發生率無明顯差異(P>0.05)。

討 論

AIS早期治療關鍵在于恢復梗死區域的血液供應，減輕腦血液再灌注損傷，抑制血小板聚集，降低患者急性期病死率及致殘率。尤瑞克林被作為發病后48 h應用有效的治療用藥，具有選擇性擴張腦卒中患者的微動脈，促進缺血半暗帶恢復及減少腦梗死范圍的功效。尤瑞克林對發病48 h內的大動脈粥樣硬化型AIS患者，能夠有效降低生活依賴程度，但存在13.04%患者在治療后14 d仍處于重度依賴[7-8]。

祖國醫學認為，氣虛血瘀型AIS屬于“中風”范疇，主要存在臟腑失和、正氣衰弱，引致氣血逆亂、經絡阻滯。清代王清任醫家曾言“元氣即虛，必不能達于血管，血管無力，必停留于瘀。”因此，氣虛血瘀型AIS的治療需以血瘀為標、氣虛為本。治療上應以益氣活血、化瘀通絡為主[9]。燈盞細辛注射液中以燈盞花為原料。燈盞花性寒、甘、溫，味微苦，具有散寒解表、祛風除濕、活血舒筋、消積止痛之功效。將燈盞花運用現代工藝精煉提取加工而成的燈盞細辛注射液，含有總黃酮、野黃芩苷、燈盞花甲素等，兼具活血化瘀、益氣通絡止痛之功。現代藥理學研究證實，燈盞細辛注射液能夠有效舒張血管、改善微循環、提升心腦供血、促進纖溶因子活性，抑制缺血再灌注損傷程度，適用于淤血阻滯的氣虛血瘀型AIS患者[10]。

本研究發現，聯合組生活依賴程度降低更為顯著。基于燈盞細辛能夠有效促進AIS神經功能修復，繼而降低患者依賴程度[11]。聯用燈盞細辛注射液治療后7 d開始rCBFLI指數降低更為明顯，腦組織有效灌注水平更快改善。動物實驗證實，燈盞細辛注射液對大鼠的缺血腦組織細胞再生存在良性影響，有效降低48 h內的氧自由基活力[12]。而氧自由基與腦組織損傷及腦缺血區域的再灌注損傷直接相關[13]。燈盞細辛配合尤瑞克林將處于缺血病灶的周圍的半暗帶中處于休眠狀態的神經細胞進一步激活，促進AIS患者腦組織血流灌注能力恢復。從BDNF濃度變化看，聯用燈盞細辛患者上調機體內源性BDNF水平更為迅速。BDNF具有強化抗氧化酶活性，修復損傷神經元及保護神經元免受缺血影響[14-15]。實驗研究證實，AIS應用燈盞細辛注射液能夠有效起到神經保護，這一結果與本研究相似[11]。但本研究也存在一定不足，國內外對AIS的限定時間為發病兩周內，但本研究為保證實驗精確性，僅以48 h內患者作為研究對象，未來可將對發病14 d內的患者療效加以研究。