益氣活血法治療卵巢癌及對患者血清人附睪蛋白4、間皮素及腫瘤標記物的影響研究*

王沈峰,金 迎,周祿榮,宋文杰，張文紅

1.遼寧中醫藥大學附屬第二醫院(沈陽 110034)；2.陜西省衛生行業學會服務中心(西安 710003)

卵巢癌是一種在女性群體中較為常見的一種生殖系統惡性腫瘤，具有較高的致死率和發病率，美國監測流行病學和最終結果數據庫于2012年調查數據顯示Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者的5年生存率為35%和18%左右，嚴重危及女性患者的生命健康[1]。近年來，隨著我國經濟發展、環境污染加重以及人們生活方式的改變，卵巢癌的發病率也逐年增加，高達5%左右，并有發病年輕化的趨勢[2]。卵巢癌早期沒有典型的臨床癥狀，發病較為隱匿，臨床診斷時多數患者已經處于晚期。另外，由于大多數卵巢癌患者多會向大網膜、附件以及子宮方向擴散，治療難度往往較大，且預后較差[3]。雖然常規化療仍是治療卵巢癌的重要治療手段，但是患者長期預后較差，不良反應較多，且容易產生耐藥性，故尋找治療卵巢癌的新型治療思路顯得尤為重要[4]。中醫治療卵巢癌具有較為豐富的經驗，有研究顯示，瘀血型體質患者更容易并發卵巢癌，氣虛血瘀也是其重要的證型之一，而近代名醫張錫純通過對“桂枝茯苓丸”和“理沖湯”進行分析，制定了針對氣虛血瘀型卵巢癌的有效益氣活血方劑[5]。故本文探討益氣活血法治療卵巢癌及對血清HE4、SMRP及腫瘤標記物的影響，為其臨床診治提供參考。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年2月至2017年2月期間，我院收治的85例卵巢癌患者作為臨床研究對象，病例納入標準：①符合《常見惡性腫瘤診治規范》中關于卵巢癌的診斷標準，并經組織細胞學和病理檢驗確診為卵巢癌[6]；②患者預計生存期不低于半年者；③近3個月未進行相關化療藥物治療者；④可堅持不間斷服用中藥者；⑤患者以及家屬同意并簽署知情協議書。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②妊娠哺乳期患者；③合并有嚴重的心肝腎功能障礙者；④合并有精神或者心理疾病者；⑤化療禁忌癥者；⑥合并有急慢性感染性疾病者；⑦依從性差，中途退出者。隨機數字表法分為對照組(n=45)和觀察組(n=40)，兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2 治療方法 對照組患者給予常規TP化療，具體如下，首先給予患者靜脈滴注150 mg/m2紫杉醇(國藥準字H20059378，規格：5 ml∶30 mg)，靜脈滴注75 mg/m2的順鉑(國藥準字H20040813，規格：6 ml∶20 mg)，治療周期為3周。

觀察組患者在上述治療的基礎上給予益氣活血法進行治療，方劑組成：白花蛇舌草、白術、山藥各15 g，全蝎5 g，三棱、桃仁各6 g，桂枝、川楝子各12 g，莪術、川芎各9 g，黃芪30 g。1劑/d，400 ml/劑，分早晚兩次溫服，1個療程7 d，連續服藥3周。

3 觀察指標 ①血清HE4、SMRP、腫瘤標記物水平測定：于患者治療前后，抽取其5 ml清晨空腹靜脈血，加入35 μl 10%的乙二胺四乙酸抗凝，通過離心機(3000 r/min)離心10 min，取上清， -75 ℃下保存備測。采用酶聯免疫吸附法測定血清SMRP水平、試劑盒購于上海嵐派生物科技有限公司，用羅氏 cobas e601全自動發光免疫分析儀檢測HE4、西門子ADVIA Centaur XP檢測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原 19-9(CA19-9)以及糖類抗原 125(CA125)，安圖200A檢測神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平進行測定，由專業檢測人員嚴格按照說明書進行測定。②T淋巴細胞亞群采用流式細胞儀(BD FACSCalibur)對血清CD4+、CD25+、CD8+、CD28-及 CD8+、CD28+水平進行測定。③隨訪1年，采用KPS評分進行生活質量情況評價[7]：死亡為0分；病情危重，隨時有生命危險為10分；危重病情，必須住院治療為20分；臥床不起，需要住院治療，但是基本沒有生命危險為30分；絕大部分日常生活需要護理閉合幫助，為40分；經常性的需要給予護理和幫助，為50分；大部分生活能夠自理，偶爾需要護理和幫助，為60分；生活可以完全自理，但是不能正常工作，為70分；生活可以自理，但是略顯吃力，為80分；存在輕微病癥，但是可以正?；顒?，為90分；無任何病癥，正常，為100分。生活質量下降為KPS評分降低不少于10分；生活質量穩定為KPS評分增加不大于10分；生活質量改善為KPS評分增加不少于10分。改善率=(穩定+改善)/總數×100%。

4 療效標準 參考RECIST實體瘤療效評價標準中的相關規定[8]，CR(完全緩解)，腫瘤病灶消失不少于1個月者；PR(部分緩解)，腫瘤病灶的最大垂直直徑和最大直徑相乘，其結果減少一半以上，同時病灶沒有增大現象，并維持不少于1個月者；SD(穩定)，腫瘤病灶的最大垂直直徑和最大直徑相乘，其結果減少在25%～50%之間，且未出現新的腫瘤病灶；PD(進展)，腫瘤病灶的最大垂直直徑和最大直徑相乘，其結果增加至少25%，或者有新的卵巢癌腫瘤病灶出現。疾病控制率=(SD+PR+CR)/總數×100%，有效率=(PR+CR)/總數×100%。

結 果

1 兩組患者治療前后血清HE4、SMRP水平比較 見表2。與治療前相比，兩組患者治療后血清HE4、SMRP水平均明顯降低，且觀察組患者上述指標降低更為顯著(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后血清腫瘤標記物水平比較 見表3。與治療前相比，兩組患者治療后血清CEA、NSE、CA19-9以及CA125水平均明顯降低，且觀察組患者上述指標降低更為顯著(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后血清HE4、SMRP水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標記物水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

3 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 見表4。與治療前相比，兩組患者治療后CD4+CD25+、CD8+、CD28-CD8+CD28+水平均明顯降低，且觀察組患者上述指標降低更為顯著(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較(%)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

4 兩組患者生活質量改善情況比較 見表5。兩組穩定和改善計入總體改善，觀察組患者的生活質量總體改善為92.50%，明顯高于對照組的66.67%，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組患者生活質量改善情況比較[例(%)]

注：與對照組治療后比較，*P<0.05

5 兩組患者總體有效率和疾病控制率比較 見表6。觀察組患者治療的總體有效率、疾病控制率分別為82.50%、97.50%，明顯高于對照組的44.44%、82.50%，差異具有統計學意義(P<.0.05)。

表6 兩組患者總體有效率和疾病控制率比較[例(%)]

注：與對照組治療后比較，*P<0.05

討 論

目前臨床上西醫通常采用化療、放療以及腫瘤減滅術等方法治療卵巢癌，由于卵巢的特殊生理位置限制，腫瘤減滅術也難以控制癌細胞向淋巴以及血液系統進行擴散，且復發率相對較高，而常規化療雖然具有一定的臨床效果，但是具有骨髓抑制、肝腎損傷、便秘腹瀉以及惡心嘔吐等多種毒副作用[9]。中醫學認為卵巢癌隸屬于“腸覃”、“癥瘕”、“積聚”等范疇[10]?！吨T病源候論》中有云：“飲食不節，寒溫不調……，其結聚浮假而痛，推移而動?！薄鹅`樞·水脹》有云：“腸覃何如……，推之則移，月事以時下，此其候也?！本科洳∫?，卵巢癌多與寒瘀關系密切，應以扶正培本、驅邪攻毒為主要治療準則[11]。臨床研究顯示，卵巢癌患者多以余毒未凈、瘀血阻滯、正氣虧虛為主要臨床表現，氣虛血瘀癥是主要的卵巢癌證型。文中所用的益氣活血方主要是由全蝎、肉桂、白花蛇舌草、莪術、三棱以及黃芪等藥物組成，方中莪術、三棱可入血氣，消除脈中的瘀血；黃芪主補脾肺之氣，正氣存內，則邪不可干，可祛瘀扶正，在不損耗氣血的同時，祛除瘀血[12]；加入全蝎等蟲類中藥，可取病入絡，對散結通絡活血具有較好的增強效果；又由于本病易傷經津化火化熱，故加入青蒿、白花蛇舌草等清化之物可對化療患者體內余毒進行清除；起病與寒有關，桂枝茯苓丸中的桂枝屬性走而不守，主要用于散表寒，對里寒的去除效果相對較差，故選擇與之同源的肉桂代替，其為純陽之品，辛甘大熱，對去除里寒具有較好的效果，且還具有止痛散寒之功，諸藥合用共奏化瘀活血、益血補氣之效[13]。

CD28是一種由T淋巴細胞表達的共刺激分子，約有一半左右的CD8+T淋巴細胞可合成分泌形成CD28+，而經由B細胞分泌形成的B7可以與CD28相互作用，進而對T淋巴細胞產生活化，產生細胞免疫應答。CD8+CD28-和CD8+CD28+兩種細胞均屬于CD8+T淋巴細胞，可產生功能反向的調節效果。CD4+CD25+主要是通過對細胞毒T細胞進行激活，進而發揮免疫功能[14]。而采用益氣活血方治療的觀察組患者治療后的免疫功能改善效果更佳，這是由于川芎、黃芪、桂枝等藥物具有增強細胞免疫力，緩解化療引起的不良狀況的作用。HE4是一種新型的Whey酸性蛋白家族分泌蛋白，對卵巢上皮細胞具有較強的特異性和敏感性，與腫瘤的轉移和侵襲關系密切[15]。SMRP是一種可溶性蛋白，是癌細胞表面的間皮素脫落而形成，在卵巢癌的發生和發展過程中，血清中均可檢測到此種蛋白，CEA、NSE、CA19-9以及CA125是常見的腫瘤標記物，與卵巢癌的發展關系密切[16]。而文中結果顯示觀察組患者治療后的生活質量以及治療效果相對較好，這主要是由于益氣活血方中莪術、川楝子以及白術等藥物具有化瘀解毒、活血益氣的效果，有助于患者預后生活質量以及身體狀況的改善，增強治療效果[17]。文中血清腫瘤標記物結果也一定程度證實了這一觀點。

綜上所述，益氣活血法治療卵巢癌患者，可以明顯降低其血清HE4、SMRP及腫瘤標記物水平，調節機體免疫力，提高預后生活質量，改善疾病治療的有效率和控制率。