基于風險分層的靜脈曲張出血的防治策略研究進展

楊博 楊長青

由慢性肝病門脈高壓所致的胃食管靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等并發癥，兼有高發病率和高死亡率的特點。晚期慢性肝病(cALD)已漸漸成為一個重要的公共衛生問題[1]，由于其胃食管靜脈曲張(GEV)破裂出血和肝性腦病等并發癥，兼有高發病率和高死亡率的特點。而門脈高壓(PH)是cALD的重要病理生理改變，近50%PH患者可發生GEV，增加肝功能失代償的風險，其發生率與肝功能損害的嚴重程度有關。且GEV破裂會發生急性靜脈曲張出血(AVB)，影響預后并增加死亡風險。PH是指門靜脈壓力梯度(PPG)升高，即門靜脈和下腔靜脈之間的壓差升高，PPG正常值為1～ 5 mmHg[2]。經肝靜脈插管測定肝靜脈壓力梯度(HVPG)是評估PH的金標準。當HVPG>5 mmHg時，存在PH；但當HVPG>10 mmHg時，通常伴隨著靜脈曲張的出現和并發癥的風險增加，因此被定義為臨床顯著門靜脈高壓癥(CSPH)[1]。測定HVPG對于預防AVB具有確切的臨床意義，然而其為有創操作，且費用昂貴，推廣應用較困難，因此對于其他可能預測PH、評估患者預后的工具的探索也從未停止，如肝功能、Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分和終末期肝病模型(MELD)等[3]。由于基于GEV發生、發展和靜脈曲張出血的風險不同，預后有很大差異，對于肝硬化患者進行危險分層是優化防治、改善預后的關鍵[4]。因此根據出現AVB的風險和不盡相同的治療目標，進行危險程度分級(表1)：(1)非CSPH患者；(2)有CSPH伴發生GEV和首次靜脈曲張出血風險的患者(又分為a.有CSPH伴或不伴輕度靜脈曲張b.有CSPH伴高風險靜脈曲張)；(3)有AVB患者；(4)有反復靜脈曲張出血風險患者。現將不同危險分級的患者所對應的不同治療策略整理如下。

一、 非CSPH患者

非CSPH患者HVPG > 5 mmHg，而< 10 mmHg，該期患者主要處于肝纖維化階段, 肝功能損傷但有逆轉可能，在肝功能損傷的患者中常發現GEV，而CTP評分為A級的患者中僅40%出現GEV，但評分為C級的患者中該比例升到了85%[5-6]。

非侵入性方法可用于識別患者是否有CSPH，如應用超聲瞬時彈性成像(TE)對肝臟硬度(LSM)和脾臟硬度(SSM)進行評估，確定其嚴重程度和危險性。LSM值與CSPH風險密切相關，LS < 13.6 kPa可以排除CSPH，而LS ≥ 21 kPa則提示高度特異的CSPH，伴隨著臨床失代償風險增加，出現并發癥的可能性大，預后較差[7]。但在測量肝臟硬度時，還應考慮諸如肝臟脂肪變性、炎癥、膽汁淤積和靜脈淤血等混雜因素[8]。SSM也可能有助于檢測CSPH，其值 > 50.7 kPa時與CSPH有更好的相關性，但其缺陷是技術上比LSM更具挑戰性，且仍然沒有得到充分的驗證，既不能取代HVPG，也不能指導臨床決策。此外，近年來的一些研究聚焦于生化指標，最近的一項研究提出了一個新的觀點，將巨噬細胞活化標記物sCD163和增強型纖維化標記物評分(ELF)結合起來作為預測CSPH的指標[9]。

表1 肝硬化患者門靜脈高壓危險分層及治療目標

HVPG：hepatic vein pressure gradient，肝靜脈壓力梯度；CSPH：clinically significant portal hypertension，臨床顯著門靜脈高壓癥；GEV：gastro-esophageal varices，胃食管靜脈曲張。

對于cALD尤其是非CSPH患者，主要圍繞改善生活方式、消除潛在致病因素進行治療，治療目標是預防CSPH、失代償及出血。戒酒、低脂飲食、適當的體育鍛煉可降低酒精性肝病、脂肪性肝病患者門脈壓力，改善其預后。直接作用抗病毒藥物(DAA)可降低HVPG，在慢性肝病的各個階段都是安全的。他汀類藥物(HMG-CoA還原酶抑制劑)可用于抗炎、抗纖維化治療[10]，但并不推薦使用非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)，因為目前尚無法證明其預防GEV或AVB等嚴重并發癥的作用[11]。

二、 有CSPH伴GEV和首次靜脈曲張出血風險的患者

(一) 有CSPH伴或不伴輕度靜脈曲張 在CSPH患者中，3年發生靜脈曲張的風險是35%，5年達57%，酒精性肝硬化、CTP評分(B級或C級)和首次內鏡檢查發現紅色征是靜脈曲張進展的預測因素[12]。這時患者已處于肝硬化期，纖維隔膜厚且伴有肝硬化結節形成，因此可應用降低肝內阻力和(或)減少肝內血流量的藥物。最近的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗中納入了201例代償性肝硬化和CSPH患者，其中87例無靜脈曲張，114例有輕度靜脈曲張，隨機接受安慰劑治療或NSBB(普萘洛爾或卡維地洛)，通過比較終點事件(失代償風險和死亡率)揭示了一級預防的重要意義，發現接受NSBB治療可以有效地防止肝硬化向失代償期(出現腹腔積液、靜脈曲張出血和肝性腦病)的進展，并與明顯的預后改善有關，其最重要的原因是降低了腹腔積液的發生風險[13]。但也有研究表明，NSBB不僅不能預防GEV形成，還與心動過緩、嚴重乏力、喘息或氣短等不良事件的增加有關[14]。

因此，對于有CSPH伴或不伴GEV的患者而言，主要策略是進行一級預防，可進行內鏡下套扎術(EBL)預防首次靜脈曲張出血或NSBB藥物治療，但后者的使用仍然存在爭議，治療的最終目的是預防曲張靜脈形成、進展及PH失代償。

(二) 有CSPH伴高風險靜脈曲張 中-重度靜脈曲張患者出現AVB的風險增加，這時比輕度靜脈曲張的患者更加推薦使用NSBB[15]。最近一項meta分析表明，雖然EBL在降低AVB風險方面同樣有效，但NSBB表現出更好的安全性和降低死亡率的作用[16]。此外，比起普萘洛爾，卡維地洛在降低HVPG方面具有更強的作用，不僅能降低靜脈曲張出血的風險，還能減少腹腔積液的發生，降低腸道通透性，減少細菌易位[17]。已有的隨機對照研究結果顯示，NSBB聯合EBL與單獨應用EBL相比，治療效果無差異但不良反應更多，故不推薦NSBB+EVL聯合治療[18]。

雖然病因治療和改善生活方式可能降低門脈壓力、改善預后，NSBB和EBL仍然是CSPH患者一級預防的支柱，且沒有使用禁忌證情況下可優先選擇NSBB，主要的治療目標是預防中-重度曲張靜脈破裂出血、防止并發癥的發生，提高生存率。

三、存在AVB的患者

AVB定義：內鏡下可見食管、胃底曲張靜脈破裂活動性出血，或已存在食管、胃底靜脈曲張患者出現上消化道出血表現(嘔吐鮮血或血凝塊，黑便，嚴重者合并出血性休克)，同時排除其他出血可能[19]。基本復蘇措施應適用于任何危重患者，但AVB需要著重恢復容積和灌注，同時避免過度擴張，當血紅蛋白降至7 g/dL以下時，應以限制性方式輸注紅細胞[20]。

止血治療應結合血管活性藥物和內鏡治療(包括EBL和組織膠注射術)，以及介入治療和外科手術治療(包括脾切除+斷流手術、分流手術)。推薦藥物有生長抑素、奧曲肽、血管加壓素、質子泵抑制劑(PPI)。EBL是食管靜脈曲張的首選治療方案，而胃靜脈曲張則需要組織膠注射術。而對于藥物或內鏡治療失敗者，可用三腔二囊管止血，或經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(TIPS)進行介入治療。急診外科手術治療風險大、并發癥多、死亡率高，故不推薦外科手術作為AVB的一線治療，僅僅適用于肝功能條件良好的藥物或內鏡治療失敗患者。此外，在出現AVB患者中使用HVPG ≥ 20 mmHg的標準選擇高危患者，并盡早進行預防性TIPS(p-TIPS)，一般在入院后24～72 h內，可一定程度上提高治療成功率。

出血后24 h內測量的HVPG是評估AVB后預后的一個強有力的因素，HVPG ≥ 20 mmHg的患者更易發生AVB，且死亡率更高[21]。CTP評分也被廣泛應用于預后評估，可對患者進行危險分層：低危患者(CTP A及不伴AVB的CTP B)和高危患者(伴AVB的CTP B及CTP C)，p-TIPS對于后者意義重大。再校準MELD(re-calibrated MELD)是估計AVB后早期死亡率的精確連續模型。細菌感染、腎衰竭、腹腔積液均為AVB的并發癥，嚴重影響患者預后，應預防性使用抗生素，并注意維持機體水電解質平衡。

因此對于AVB患者，目前以達到血流動力學穩定、止血和預防并發癥為主要治療目的。

四、有反復靜脈曲張出血風險患者

通過隨訪發現，首次出現AVB后存活的患者如果不及時給予治療，有很高的再出血風險，1～2年內再出血率高達60%，病死率達33%，因此EVB的二級預防應盡早啟動，還應對患者進行風險評估，判斷個體化預后。

二級預防可選擇單用藥物或內鏡治療，或兩者聯合治療。NSBB和EBL聯合治療在預防復發性AVB復發方面明顯優于EBL或單獨藥物治療[22]。 對于CTP A/B級的患者，在內鏡、藥物治療失敗后優先考慮TIPS，無TIPS治療條件時再考慮外科分流術。外科斷流手術也可顯著減少術后曲張靜脈再出血的風險，但術后門靜脈血栓形成、再出血、腹腔積液再發生率均較高。

HVPG和CTP評分是兩個主要評估預后的因素，可基于風險分層判斷再出血概率，采取二級預防策略。通過測定HVPG來個體化治療門脈高壓是基于血流動力學標準，一定程度上優化了治療。接受HVPG指導治療的患者的生存率比接受標準聯合治療的人高，再出血率和失代償率較低[23]。HVPG指導治療時，NSBB的應用可能受限，如在難治性腹腔積液患者中使用NSBB與高死亡率密切相關。在對NSBB無反應的患者中，已經摸索出一些降低其HVPG的不同方法，包括在NSBB中加入硝酸鹽(如5-單硝酸異山梨酯)，或哌唑嗪(抗α1-腎上腺素能藥物)，或換用卡維地洛。目前的證據支持患者收縮壓 < 90 mmHg、血清肌酐 > 1.5 mg/dL、低鈉血癥時，應密切觀察，調整或停用NSBB。而另一方面，CTP評分也是預后評估的關鍵因素，CTP A、CTP B/C對應著不盡相同的治療策略。因此，對于有反復靜脈曲張出血風險患者，主要的治療目的是根除靜脈曲張，減少再出血率及病死率，同時預防失代償期并發癥。

總之，靜脈曲張出血是肝硬化患者門脈高壓癥最嚴重的并發癥之一，其預防包括預防第一次靜脈曲張出血和再出血，在改變預后方面至關重要。基于HVPG和肝功能的個體風險分層在AVB中是一個關鍵因素，對臨床療效和預后有很大影響。根據患者的特點和危險分級進行個性化治療，能夠改善預后，并增加生存率。