25羥維生素D水平與不同病因肝硬化的相關性

胡晨波 嚴蓉妹 金宏慧 火永康 李仲平

肝臟對維生素D的代謝起著重要的作用，肝臟疾病時，可干擾維生素D活性代謝物的產生。近年來，維生素D在慢性肝病中的作用逐漸受到重視，但研究結果并不一致。有研究表明，25羥維生素D[25(OH)D]水平隨肝病程度的增加而降低，但也有研究發現其在肝硬化和非肝硬化之間并無差異[1,2]。本研究觀察61例不同病因肝硬化患者的25(OH)D水平，探討其與肝硬化之間的相關性。

資料與方法

一、 研究對象

收集2018年10月至2019年5月就診于上海市浦東新區南華醫院明確診斷為肝硬化61例，慢性乙型肝炎患者30例。入選標準：肝硬化入選標準按照2011年《肝硬化中西醫結合診療共識》[3]，慢性乙型肝炎按照《慢性乙型肝炎防治指南(2015)》[4]。排除標準為以下任意1條或多條：①存在已知或可能影響維生素D代謝的疾病，如慢性腎功能不全，炎癥性腸病，慢性阻塞性肺氣腫，腫瘤，妊娠等；②患有某些基礎疾病，如心功能不全，胃旁路術手術或骨折恢復期，腦卒中等；③長期或近2周內使用過骨化三醇、維生素D2、維生素D3的患者；④資料不全等影響獲取標本質量者。

二、 儀器、試劑、檢測方法

抽血前一日晚餐避免高脂飲食，禁食8～10 h，次日晨空抽血送檢。生物化學指標使用日本東芝120全自動生物化學分析儀及配套試劑檢測；凝血試驗分析使用日本sysmex ca-1500血液凝固分析儀及配套試劑檢測；25(OH)D檢測使用愛博才思液湘色譜串聯質樸法試劑盒檢測，25(OH)D > 30 ng/mL為正常，20～30 ng/mL為維生素D不足，25(OH)D <20 ng/mL為維生素D缺乏癥，25(OH)D<7 ng/mL為嚴重維生素D缺乏。

三、 統計學方法

結 果

一、 一般資料

61例肝硬化患者中代償期28例，失代償期33例，慢性乙型肝炎患者30例。比較慢性乙型肝炎組、肝硬化代償期組、肝硬化失代償期組3組患者各項實驗室指標，結果慢性乙型肝炎組的25(OH)D水平高于肝硬化代償期組和肝硬化失代償期組(P<0.01)，性別、FBG、INR、血磷差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

二、不同病因肝硬化患者25(OH)D水平比較

61例肝硬化患者中，5例(8.2%)25(OH)D水平正常，19例(31.1%)不足，30例(49.2%)缺乏，7例(11.5%)嚴重缺乏。乙型肝炎肝硬化28例(45.9%)、酒精性肝硬化5例(8.2%)、混合性(丙型肝炎、酒精性肝炎)肝硬化11例(18.0%)、隱匿性肝硬化17例(27.9%)中患者中25(OH)D缺乏或不足分別為27例、4例、10例、15例，不同病因肝硬化之間25(OH)D水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 3組患者各項指標比較

注：TBil為總膽紅素；ALT為丙氨酸轉氨酶；Alb為白蛋白；FBG為空腹血糖；INR為國際標準化凝血比值；25(OH)D為25羥維生素D

表2 不同病因肝硬化間25(OH)D水平比較

三、不同病因肝硬化患者25(OH)D水平與多變量間相關性

不同病因肝硬化患者25(OH)D水平與其他生化學指標相關性， 25(OH)D與Alb(r=0.46，P=0.000)、血鉀(r=0.34，P=0.01)呈正相關，與INR呈負相關(r=-0.3，P=0.022)，與年齡、TBil、ALT、Alb、血肌酐、FBG、血鈣、血鉀、血鈉之間未見相關性(P>0.05)，見表3。

四、不同病因肝硬化患者發生25(OH)D缺乏的危險因素分析

(一) 單因素logistic回歸分析 共調查12個與脂肪肝相關的危險因素，包括年齡、性別、TBil、ALT、Alb、CR、FBG、INR、血鉀、血鈉、血鈣、血磷，將25(OH)D是否缺乏作為因變量(0=25(OH)D≤20 ng/mL，1=25(OH)D≤20 ng/mL)具體單個因素作為自變量。經單因素logistic回歸分析發現，Alb、INR是不同病因肝硬化患者發生25(OH)D缺乏的危險因素(P<0.05)，見表4。

(二) 多因素logistic回歸分析 將25(OH)是否缺乏作為因變量(0=25(OH)D≤20 ng/mL，1=25(OH)D>20 ng/mL)，單因素分析有意義的因素作為自變量，結果表明，Alb對回歸模型的作用有統計學意義(P<0. 05)，是不同病因肝硬化患者發生25(OH)D缺乏的危險因素，見表5。

表3 不同病因肝硬化患者25(OH)D水平與多變量間的相關性

注：TBil為總膽紅素；ALT為丙氨酸轉氨酶；Alb為白蛋白；FBG為空腹血糖；INR為國際標準化凝血比值

表4 不同病因肝硬化患者25(OH)D缺乏的logistic單因數回歸分析

注：TBil為總膽紅素；ALT為丙氨酸轉氨酶；Alb為白蛋白；FBG為空腹血糖；INR為國際標準化凝血比值

表5 不同病因肝硬化25(OH)D缺乏的logistic多因數回歸分析

注：Alb為白蛋白；INR為國際標準化凝血比值

討 論

慢性肝病患者體內普遍存在維生素D不足或缺乏現象[5-8]。Arteh 等[9]報道，對118例非膽汁淤積性肝病患者的研究中發現92%的患者存在某種形式的維生素D缺乏。本研究結果顯示61例不同原因肝硬化中只有5例25(OH)D水平正常，有19例25(OH)D水平不足，30例25(OH)D水平缺乏，7例25(OH)D水平嚴重缺乏。肝病患者發生維生素D缺乏的原因是多方面的，包括陽光照射不足、飲食限制后的營養不良、缺乏膽汁酸導致對維生素D的吸收不良、和(或)肝羥化作用的損傷等[10]。

目前的研究大多認為維生素D有抗纖維化作用，能影響肝纖維化的形成及進展,維生素D缺乏可能通過增加肝臟炎癥和纖維化而導致肝功能惡化[11-12]。一項體外實驗研究表明，維生素D3可以抑制肝星狀細胞的激活和增殖[13]。1,25(OH)2D3能減少細胞外基質的沉積，降低肝纖維變程度[14]。實驗模型顯示補充維生素D 后肝星狀細胞的炎癥和促纖維化活性降低[15]。但尚未解決的問題是維生素D補充劑是否可以改善肝硬化患者的肝功能和生存。Kubesch等[16]的一項前瞻性研究發現，基線維生素D水平與肝硬化相關的全身炎癥和肝臟失代償風險成反比。Paternostro等[17]發現，肝硬化Child評分晚期階段和肝靜脈壓力梯度增高的患者維生素D水平降低，因此認為維生素D缺乏可能是肝硬化死亡的一個有價值的預測指標。但也有研究發現，在肝硬化和非肝硬化之間并無差異[2]。在本研究中，肝硬化代償或失代償患者的25(OH)D水平較慢性乙型肝炎顯著降低，差異有統計學意義。

導致肝硬化的病因很多，在我國主要以乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性、原發性膽汁性膽管炎等最為常見。 本研究中乙型肝炎肝硬化占45.9%，其次是隱匿性肝硬化27.9%、混合性(丙型肝炎、酒精性肝炎)肝硬化18.0%、酒精性肝硬化8.2%。不同病因肝硬化之間維生素D不足/缺乏差異無統計學意義，與Kumar等[18]報道的研究結果一致。本研究結果顯示，25(OH)D與Alb、血鉀呈正相關，與INR負相關，與年齡、TBil、ALT、Alb、血肌酐、FBG、血鈣、血磷、血鉀、血鈉之間未見相關性。經單因素logistic回歸分析發現，Alb、INR是不同病因肝硬化患者發生25(OH)D缺乏的危險因素。進一步多因素logistic回歸分析后結果表明，Alb是不同病因肝硬化患者發生25(OH)D缺乏的危險因素。

本研究的局限是沒有測量甲狀旁腺激素水平，因此無法進一步探討甲狀旁腺激素水平與維生素D水平之間的相互作用。研究的樣本量也較小，沒有健康者維生素D水平的對照。

總之，維生素D不足或缺乏隨肝病程度的進展而降低，在肝硬化患者中非常普遍，與肝硬化病因無關。肝硬化25(OH)D與Alb、血鉀呈正相關，與INR呈負相關，Alb是肝硬化患者發生25(OH)D缺乏的危險因素。需要進一步的研究更深入調查，確定維生素D在肝硬化中缺乏的真實情況及其臨床意義。