造血干細(xì)胞移植術(shù)后慢性肝臟移植物抗宿主病的危險(xiǎn)因素

李靜 陳芳芳 李雯彬 張文杰

異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)因具有采集便捷、供者接受度高、術(shù)后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)快、復(fù)發(fā)率風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)，適用于臨床[1-3]。而一旦發(fā)生慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，大部分患者需長期應(yīng)用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素，會(huì)并發(fā)各種感染，導(dǎo)致生活質(zhì)量降低[4-6]。目前影響cGVHD的危險(xiǎn)因素報(bào)道較多，但鮮有關(guān)于肝臟cGVHD的報(bào)道，故進(jìn)行相關(guān)研究為臨床提供指導(dǎo)。

資料與方法

一、一般資料

2014年4月至2019年4月甘肅省第二人民醫(yī)院HSCT患者149例，男98例，女51例，年齡18～60歲，平均(45.3±10.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次行異基因HSCT手術(shù)，無手術(shù)禁忌癥；②移植前卡氏行為狀態(tài)評(píng)分≥80分；③年齡>18歲；④知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法耐受手術(shù)，伴嚴(yán)重心、腦、肺等功能不全及精神疾患者；②感染性或藥物性肝炎、肝靜脈閉塞病及肝癌等惡性腫瘤；③因嚴(yán)重感染、心臟衰竭、臟器出血、腎功能衰竭等所致移植早期死亡者；④妊娠或哺乳期婦女。

二、 方法

(一) 預(yù)處理方案 患者均接受化療，116例(急性髓系、慢性粒細(xì)胞、急性淋巴細(xì)胞白血病及除重型再生障礙性貧血外其他患者)接受阿糖胞苷+白消安治療。阿糖胞苷：HSCT開始前8～9 d，4 g/(m2·d)，1次/d，靜脈滴注；白消安：前1周靜脈滴注3.2 mg/(kg·d)，后恢復(fù)4 mg/(kg·d)，進(jìn)行4次；環(huán)磷酞胺：HSCT開始前2～3 d靜脈滴注60 mg/(kg·d)，持續(xù)2 d。16例采取標(biāo)準(zhǔn)白消安/環(huán)磷酞胺方案，HSCT前5～8 d行白消安治療，持續(xù)4 d，并于前2～3 d給予環(huán)磷酞胺，藥物劑量同上。16例重型再生障礙性貧血者行ATG+氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺。氟達(dá)拉濱：HSCT開始前4～7 d 50 mg/d，靜脈滴注；環(huán)磷酰胺：前1周給予50 mg/(kg·d)；ATG：前1周予以5 mg/(kg·d)。1例多發(fā)性骨髓瘤行氟達(dá)拉濱/白消安方案。阿糖胞苷：HSCT開始前8～11 d， 2 g/(m2·d)，1次/d；氟達(dá)拉濱：HSCT開始前2～6 d予以30 mg/d，1次/d；白消安：HSCT干預(yù)前1周給予3.2 mg/(kg·d)靜脈滴注。血緣性人類白細(xì)胞抗原(HLA)非全相合和無關(guān)供者在上述各方案前提下于移植前4 d靜脈滴注ATG，劑量約8 mg/(kg·d)。

(二) GVHD預(yù)防方案 預(yù)處理時(shí)使用環(huán)孢素A，移植2或3個(gè)月后減量。甲氨蝶呤15 mg/m2在HSCT開始前1天使用；HSCT后3、5、11 d，甲氨蝶呤劑量調(diào)整為10 mg/m2。另外，予以霉酚酸酯0.5 g，2次/d，預(yù)處理時(shí)加用，移植后1個(gè)月停止。

(三) 研究方法 統(tǒng)計(jì)HLA配型程度、干細(xì)胞類型、GVHD預(yù)防方案中有無加用ATG等基數(shù)資料。其中，移植前疾病狀態(tài)包括標(biāo)危及高危狀態(tài)。預(yù)處理期肝功能異常判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：男性：TBil>20 μmol/L，ALT>50 U/L，AST>40 U/L，堿性磷酸酶>128 U/L；女性：TBil>20 μmol/L，ALT>40 U/L，AST>35 U/L，堿性磷酸酶>128 U/L。

三、觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)患者一般資料，包括患者性別、年齡、移植前疾病狀態(tài)等，分析患者術(shù)后肝臟cGVHD發(fā)生情況，并采用多因素logistic回歸分析術(shù)后并發(fā)肝臟cGVHD的獨(dú)立影響因素。肝臟cGVHD判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：血清堿性磷酸酶、膽紅素在正常值上限的2倍以上，AST或ALT在正常值上限的2倍以上，排除因感染、肝靜脈閉塞病、藥物反應(yīng)等所致肝損傷。按照術(shù)后肝臟cGVHD發(fā)生情況，將所有患者分為肝臟cGVHD組與非肝臟cGVHD組。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 HSCT患者術(shù)后肝臟cGVHD發(fā)生情況分析

149例HSCT患者中，40例患者術(shù)后發(fā)生肝臟cGVHD，占26.85%。

二、HSCT患者術(shù)后肝臟cGVHD的影響因素

HSCT患者術(shù)后肝臟cGVHD與GVHD預(yù)防方案中加用ATG、預(yù)處理期肝功能異常、早期出現(xiàn)aGVHD有明顯相關(guān)性(P<0.05)，見表1。

三、多因素Logistic回歸分析

將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目設(shè)為自變量，納入Logistic回歸分析模型，GVHD預(yù)防方案中加用ATG、早期出現(xiàn)aGVHD是HSCT患者術(shù)后肝臟cGVHD的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見表2。

討 論

關(guān)于HSCT術(shù)后并發(fā)cGVHD的危險(xiǎn)因素，既往研究報(bào)道較多[9-12]。楊歡等[13]報(bào)道，移植早期出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)aGVHD是HSCT術(shù)后并發(fā)cGVHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王麗等[14]也發(fā)現(xiàn)aGVHD是HSCT術(shù)后發(fā)生cGVHD的高危因素。但目前鮮有關(guān)于肝臟cGVHD的報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，早期伴aGVHD是肝臟cGVHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是早期出現(xiàn)aGVHD會(huì)造成皮膚、胃腸道、肝臟或肺受累，引起膽汁淤積性肝炎，誘發(fā)肝臟cGVHD。

表1 影響HSCT患者術(shù)后肝臟cGVHD的單因素分析[例(%)]

表2 HSCT患者術(shù)后肝臟cGVHD的多因素Logistic回歸分析

ATG屬臨床常用生物調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑，廣泛用于HSCT術(shù)后預(yù)防GVHD，HSCT術(shù)中加用ATG能降低術(shù)后cGVHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。本研究中，GVHD預(yù)防方案中加用ATG是HSCT患者術(shù)后肝臟cGVHD的獨(dú)立影響因素，考慮因細(xì)胞溶解/調(diào)理素可使ATG促進(jìn)T細(xì)胞功能耗竭，經(jīng)抑制細(xì)胞黏附所需整合素表達(dá)，產(chǎn)生免疫抑制等有關(guān)。但臨床顯示ATG劑量增加雖可使重度aGVHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)上升，導(dǎo)致EB病毒感染率與病毒相關(guān)病死率增加[16-18]。臨床上針對(duì)ATG使用總量，多推薦維持6～10 mg/kg，具體用量須按各移植中心經(jīng)驗(yàn)科學(xué)選擇。目前臨床發(fā)現(xiàn)，移植前早期全身照射或化療、慢性HBV或HCV感染致肝損傷可能會(huì)增加HSCT者移植后肝臟并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其與肝臟cGVHD的關(guān)系尚未明確，還需開展橫向研究。本研究中，術(shù)后cGVHD與預(yù)處理期肝功能異常、移植前HBsAg陽性均無相關(guān)性，可能與病例數(shù)偏少等有關(guān)。

綜上，HSCT術(shù)后肝臟cGVHD的發(fā)生與移植早期出現(xiàn)aGVHD有關(guān)，而GVHD預(yù)防方案中加用ATG能降低肝臟cGVHD發(fā)生率，提示必要時(shí)可開展含ATG的GVHD預(yù)防方案，從而降低cGVHD風(fēng)險(xiǎn)。但本文選取病例數(shù)較少，可能存在一定偏倚，同時(shí)未涉及關(guān)于大劑量ATG是否會(huì)增加移植后復(fù)發(fā)及感染風(fēng)險(xiǎn)，并未探討肝臟cGVHD與患者預(yù)后的關(guān)系，故今后需進(jìn)一步調(diào)查研究。