集落刺激因子治療終末期酒精性肝病的臨床對照研究

周培 于淙 渠淑云

失代償性酒精性肝病有很高的短期死亡率，Maddrey得分>32分、MELD積分>18分、Glasgow酒精性肝炎評分>8分、ABIC評分>9分均提示預后不良[1]。近些年研究發現，粒細胞集落刺激因子能夠有效動員骨髓干細胞至受損肝細胞，促進肝干細胞的增殖和分化，G-CSF還可以通過調控肝臟內各種免疫細胞的能，起到免疫調控作用來改善終末期肝病的肝臟功能，降低其短期死亡率，如它可以使骨髓CD34+干細胞向肝內轉移，達到修復受損肝細胞的目的[2]。最近研究表明G-CSF的應用能夠改善慢加急性肝衰竭(ACLF)患者的生化學及組織學指標[3]。然而，另Spahr等對失代償性酒精性肝病的研究表明G-CSF單用或聯合骨髓干細胞移植的治療均沒能改善患者肝功能(P>0.05)[4]。因此，我們對G-CSF治療失代償性酒精性肝病的安全性及療效做了相關臨床研究。

資料與方法

一、臨床資料

收集了2015年10月—2018年12月西藏民族大學附屬醫院、核工業二一五醫院和威海市中心醫院感染科住院診治的36例酒精性肝病患者，所有患者符合酒精性肝病防治指南(2018更新版)診斷標準：①年齡在18～75歲，男女比36:0。②3個月內每天酒精攝取量>100 g/d。③Maddrey得分>32分。④簽署了知情同意書的患者。排除標準：①惡性腫瘤患者或有門靜脈血栓的患者。②嚴重的血液系統疾病的患者。③10 d內有糖皮質激素治療的患者。④10 d內出現了肝腎綜合征，3或4級肝性腦病或上消化道出血嚴重并發癥患者。⑤合并其他感染：無法控制的細菌感染、HIV感染、HBV感染、HCV感染。⑥自身免疫性肝病或代謝性肝病。⑦妊娠或哺乳期婦女。⑧既往對G-CSF 過敏。⑨精神病患者或正在參加其他臨床試驗者。本臨床研究通過了上述三家醫院倫理委員會批準。按照上述標準本研究用數字表法隨機分配到試驗組和對照組，試驗組18例，對照組18例。對照組給予綜合治療，試驗組在綜合治療的同時給予G-CSF治療。

二、治療方法

對照組給予保肝、退黃、抗感染、營養支持、限鹽等綜合治療(使用多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、前列地爾、利尿、白蛋白、血漿等藥物)；試驗組在內科綜合治療的基礎上加用G-CSF(齊魯制藥有限公司 國藥準號：S19990049)治療，劑量為5 μg/kg，用法： 1次/12 h，皮下注射，連續7 d。2組治療過程中均未進行人工肝治療。

三、觀察指標

記錄治療前后患者的一般情況、癥狀體征、藥物副作用、生化指標、CD34+細胞計數、有無出現并發癥及生存率等。入院時、治療后第8 d、1個月、2個月及3個月分別對患者進行MDF、MELD評分并觀察3個月生存率。

四、 統計學方法

結 果

一、肝功能和肝功能評分

1、治療后第8 d試驗組治療前后對比：ALP升高，ALT、AST下降，Alb無明顯變化；CD34+計數無明顯變化；PT及INR無明顯變化；MELD及MDF評分無明顯變化。2、治療后第8 d對照組治療前后對比：ALP無明顯變化，ALT、AST下降，Alb下降；PT及INR無明顯變化；CD34+計數無明顯變化；MELD及MDF評分無明顯變化。3、試驗組和對照組第8 d治療后相比較：ALP無明顯變化；ALT、AST下降；CD34+細胞計數下降；PT及INR無明顯變化；MELD及MDF評分無明顯變化。4、試驗組對比對照組MDF及MELD評分在1、2、3個月均有顯著降低(P<0.05)。見表1、表2。

表1 試驗組和對照組治療前后對比

表2 試驗組和對照組肝病評分對比

二、生存率和并發癥

試驗組和對照組90 d內死亡人數分別為3例和14例，試驗組中，并發上消化道出血者死亡1例；并發自發性腹膜炎、敗血癥及腎功能衰竭者死亡1例；并發自發性腹膜炎，肺炎者死亡1例。對照組中，并發上消化道出血者、敗血癥和肝腎綜合征死亡3例；并發肺部感染、敗血癥及肝腎綜合征者死亡4例；并發泌尿系感染及腎功能衰竭者3例；并發敗血癥休克死亡者4例。用Kaplan-Meier法計算生存率，經log-rank檢驗，試驗組和對照組生存率差異有統計學差異(χ2=14.995，P=0.000)，90 d內試驗組生存率顯著高于對照組。

三、藥物不良反應

試驗組中耐受性均很好，未出現嚴重藥物不良反應，2例(11.1%)患者出現骨痛，2例(11.1%)患者出現頭痛，3例患者(16.6%)在用藥后前3 d出現發熱，未經處理后體溫可自行恢復正常。治療過程中并未有患者出現血小板減少，治療7 d后未有患者出現脾大。雖然用G-CSF治療后白細胞總數升高，但并未增加感染風險，也并沒有增加抗菌素的應用率。

討 論

本研究結果顯示，在內科治療的基礎上加用G-CSF治療能夠提高患者生存率。有研究表明，糖皮質激素能夠改善終末期酒精性肝病患者28 d的生存率，但對改善90 d及半年的生存率效果不佳[5]。目前對終末期酒精性肝病患者應用糖皮質激素治療尚存爭議，對于酒精性肝病終末期患者可能存在隱匿性感染和加重消化道出血等風險，故本研究內科治療方案中并未采用糖皮質激素治療[6]。雖有報道稱己酮可可堿可以改善酒精性肝病的生化學指標，但有文獻發現己酮可可堿在治療慢加急肝衰竭患者中有71%的酒精性肝病患者死亡，本研究中患者MDF評分均數為86.3，并發癥多，故本研究未應用己酮可可堿作為常規治療[7]。雖有報道對終末期酒精性肝病肝移植治療可改善患者生存率，但由于費用較高，供體缺乏，無其他臟器嚴重損害及移植前需戒酒等條件限定，故本研究患者中在短期內并沒有采用肝移植治療[8]。

2006年，Gaia等首次將G-CSF應用于終末期肝病患者并表示了其治療的可行性[9]。Cho等[10]研究表明G-CSF能夠改善終末期酒精性肝病患者生化指標和生存率，且安全性較好。有研究表明G-CSF能夠提高患者CD34+細胞數(CD34+細胞選擇性黏附于造血干細胞表面，隨著細胞成熟而減少直至消失，計數增多表明造血干細胞數增多)，降低C-X-C趨化因子受體4的表達，促使干細胞在肝細胞中增殖，改善患者肝功能[11]。多數研究也表明G-CSF能夠促進骨髓干細胞定植與肝臟，促進肝卵圓細胞增殖，使得肝細胞再生，從而減輕肝臟損害，同時有免疫調節作用[12-13]。但Spahr等對終末期酒精性肝病患者給予G-CSF 治療并未發現肝功能的改善，他們推測可能與患者繼續攝入酒精和糖皮質激素治療4周有關[14]。雖然有報道稱G-CSF能夠使患者中性粒細胞數升高，能提高患者抗感染能力，但本研究中，試驗組和對照組感染例數接近，感染情況復雜，并不能斷定G-CSF能提高患者抗感染能力[15]。研究報道G-CSF治療的副作用，骨痛的發生率為62%～84%，但本研究骨痛發生者僅為2例患者，可能于G-CSF劑量低有關(5 μg/kg)，國外常用劑量為12～20 μg·bg-1·d-1[16]。本研究在應用G-CSF過程中有3例患者出現低熱，都在用藥后前3 d，發熱在給藥后4～6 h內，持續數小時后不經處理可降至正常，考慮為藥物熱所致，但終末期肝病患者往往合并細菌感染，故需要進一步鑒別發熱原因。

本研究表明，短期應用G-CSF治療終末期酒精性肝病患者，能夠很好改善其肝功能，提高生存率，安全性較高，但其長期安全性需要大樣本長期隨訪來明確。