不同抗帕藥物對(duì)帕金森病患者輕度認(rèn)知功能障礙的影響

王一沙，吳 瓊，胡九嬌

0 引言

帕金森病(PD)是神經(jīng)系統(tǒng)常見的變性病，隨著病情的進(jìn)展，PD合并認(rèn)知功能障礙的比例在增加。近年來，關(guān)于PD患者認(rèn)知功能障礙(特別是輕度認(rèn)知功能障礙)的改善治療受到醫(yī)療領(lǐng)域的關(guān)注[1-3]。多巴制劑與普拉克索是目前治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀的兩大主要藥物，其對(duì)PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一-認(rèn)知功能障礙影響的研究還不多見。同型半胱氨酸(Hcy)具有神經(jīng)細(xì)胞毒性，與輕度認(rèn)知功能損害和老年癡呆有關(guān)。研究表明，PD患者常伴有血漿Hcy水平升高[4]，因此，推測Hcy水平升高可能與PD認(rèn)知功能障礙相關(guān)。本研究通過觀察不同抗PD藥物對(duì)PD合并輕度認(rèn)知功能障礙患者的臨床療效，探討不同藥物治療對(duì)PD患者的認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能UPDRSⅢ評(píng)分及血漿Hcy水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2017年1月至2018年10月神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的伴有輕度認(rèn)知功能障礙的PD患者120例，隨機(jī)分成3組，每組40例。分別規(guī)律給予多巴制劑(多巴制劑組)、普拉克索(普拉克索組)、多巴制劑+普拉克索(多巴制劑聯(lián)合普拉克索組)口服。觀察1年，去掉失訪，最后納入PD患者107例。其中多巴制劑組35例，普拉克索組37例，多巴制劑聯(lián)合普拉克索組35例。107例患者中，男55例，女52例，年齡57～76歲，病程2～13年，文化程度：大學(xué)、高中、初中、小學(xué)、文盲分別為16、29、37、25、0例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入患者均符合英國帕金森病協(xié)會(huì)腦庫制定的原發(fā)性帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征；②嚴(yán)重語言障礙及人格異常等精神障礙患者；③阿爾茨海默病等其他原因引起的認(rèn)知功能障礙；④患有多系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或有器官衰竭性疾病，不能完成研究者。病程界定指患者主訴癥狀最早出現(xiàn)至入組時(shí)的間隔時(shí)間。

病情輕重程度采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期評(píng)估。0期：無癥狀；1期：累及單側(cè)肢體，但不影響平衡；1.5期：累及單側(cè)肢體，并影響平衡；2期：累及雙側(cè)肢體，但無平衡障礙；2.5期：累及雙側(cè)肢體，后拉試驗(yàn)可恢復(fù)平衡；3期：雙側(cè)肢體輕至中度受累，姿勢(shì)不穩(wěn)，尚可獨(dú)立生活；4期：嚴(yán)重影響活動(dòng)能力，尚獨(dú)立行走或站立；5期：無他人幫助，只能坐輪椅或臥床。

總體認(rèn)知功能評(píng)定：由受過專業(yè)訓(xùn)練的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生分別在治療前及治療后對(duì)所有患者行簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)中文版檢查。MMSE量表總分為30分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：文盲≤17分、小學(xué)≤20分、中學(xué)及以上≤24分提示存在認(rèn)知功能障礙。MoCA量表總分30分，受教育年限如果小于12年，要在測試結(jié)果上加1分。結(jié)果<26分提示存在認(rèn)知功能障礙。本研究選取PD伴有輕度認(rèn)知功能障礙的患者為研究對(duì)象，故選擇MoCA量表總分<26分、且MMSE評(píng)分正常的PD患者。采用PD評(píng)定量表UPDRS第3部分(UPDRSⅢ)對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。本臨床研究經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每組患者均簽署知情同意書。

1.3 方法 多巴制劑組(A組)：給予口服美多巴治療；普拉克索組(B組)：給予森福羅口服；多巴制劑聯(lián)合普拉克索組(C組)：口服美多巴及森福羅。每組患者的用藥劑量均按控制運(yùn)動(dòng)癥狀、改善非運(yùn)動(dòng)癥狀的指南調(diào)整用藥劑量。多巴絲肼0.375～1 g/d分3～4次給藥，從小劑量開始，逐漸增加至有效劑量；森福羅初始劑量0.375 mg/d，隔1周增加1次劑量，3周內(nèi)加量完畢，維持劑量為0.75～1.5 mg/d。每組患者均規(guī)范治療1年后隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) ①UPDRSⅢ評(píng)分：每組患者均于治療前應(yīng)用UPDRSⅢ量表對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，治療1年后進(jìn)行回訪，用UPDRSⅢ量表對(duì)治療后的PD患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)能力評(píng)價(jià)。②血漿Hcy水平：每組PD患者均在治療前及治療后采集靜脈血，進(jìn)行血漿Hcy檢測，觀察血漿Hcy水平的變化。③MoCA評(píng)分：每組患者均于治療前及治療后應(yīng)用MoCA量表對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較 三組患者性別、年齡、病程、H-Y分期、文化程度、治療前UPDRSⅢ運(yùn)動(dòng)評(píng)分、血漿Hcy水平及MoCA評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者一般資料和治療前各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

2.2 三組治療前后UPDRSⅢ評(píng)分、血漿Hcy水平及MoCA評(píng)分比較 ①A組治療后UPDRSⅢ評(píng)分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血漿Hcy水平較治療前明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MoCA評(píng)分較治療前略有降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。②B組治療后UPDRSⅢ評(píng)分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血漿Hcy水平較治療前無變化，MoCA評(píng)分較治療前略有增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。③C組治療后UPDRSⅢ評(píng)分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血漿Hcy水平較治療前無明顯變化，MoCA評(píng)分較治療前明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者治療前、后各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

PD是與衰老密切相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性為主要病理基礎(chǔ)。有資料顯示，我國65歲以上老年人群中PD患病率高達(dá)1.7%，接近發(fā)達(dá)國家[5]，臨床上可以表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀。運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為動(dòng)作遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫及姿勢(shì)反射異常等。15%～20%的患者在開始PD治療前已經(jīng)存在認(rèn)知功能障礙[6]，即在PD的早、中期就已存在認(rèn)知功能障礙，這時(shí)的認(rèn)知功能損害多屬于輕度認(rèn)知功能障礙。主要表現(xiàn)為執(zhí)行能力、視空間能力的下降，記憶力減退和檢索性記憶障礙。如不及時(shí)干預(yù)，80%輕度認(rèn)知功能障礙者可進(jìn)展為癡呆。而且認(rèn)知功能障礙可加重PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙，使病情惡化。研究表明，PD患者腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元變性丟失、紋狀體DA耗竭以及基底核與額葉間的皮質(zhì)-皮質(zhì)下DA環(huán)路受損，可能是PD患者認(rèn)知功能損害的病理學(xué)基礎(chǔ)[7]。DA遞質(zhì)與認(rèn)知功能有著密切的聯(lián)系。但是這種聯(lián)系是倒置的U型，當(dāng)DA水平下降時(shí)，補(bǔ)充DA能制劑可改善認(rèn)知功能障礙；當(dāng)DA過量，對(duì)認(rèn)知功能是一種損害，可使患者在完成以反饋為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)任務(wù)中出現(xiàn)障礙。

研究表明，長期服用多巴制劑可引起高同型半胱氨酸血癥，Hcy水平在PD患者中增高，且在輕度認(rèn)知功能障礙患者中增高明顯[8]。高Hcy可增加α突觸核蛋白和β淀粉樣蛋白(App)的生成，破壞膽堿能功能，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害[9]。本研究中，服用多巴制劑組患者在治療后血漿Hcy水平明顯高于治療前，且治療后MoCA評(píng)分低于治療前，說明認(rèn)知功能下降程度與Hcy水平顯著相關(guān)。多巴類單藥制劑很容易造成血中多巴濃度增高，血漿Hcy水平增高，二者對(duì)認(rèn)知功能均有損害。

普拉克索屬于DA受體激動(dòng)劑，除對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)癥狀有明顯的控制作用外，還可緩解包括抑郁在內(nèi)的各種非運(yùn)動(dòng)癥狀[10]。PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙及抑郁狀態(tài)都是其認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。普拉克索在改善其運(yùn)動(dòng)能力及抑郁狀態(tài)的同時(shí)，可以保持患者的學(xué)習(xí)能力、延緩其認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。另外，普拉克索對(duì)Hcy水平無明顯影響。本研究也證實(shí)了普拉克索組治療前后Hcy水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后普拉克索組患者的認(rèn)知功能較治療前略有好轉(zhuǎn)的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

多巴制劑聯(lián)合普拉克索組患者由于應(yīng)用了低劑量的多巴制劑，認(rèn)知功能得到保護(hù)，認(rèn)知能力得到部分改善，且血漿Hcy水平無顯著變化。普拉克索通過改善患者的運(yùn)動(dòng)功能及抑郁狀態(tài)而改善其認(rèn)知功能。兩組藥物合用對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)能力的改善有疊加的作用。隨著運(yùn)動(dòng)癥狀的明顯改善，患者的學(xué)習(xí)能力增強(qiáng)，抑郁狀態(tài)改善，都將促進(jìn)患者認(rèn)知功能的改善，顯著增加MoCA評(píng)分。

因此，在臨床工作中，注意關(guān)注PD患者的認(rèn)知功能，早期發(fā)現(xiàn)PD合并輕度認(rèn)知功能障礙的患者，并早期干預(yù)。提倡多巴制劑與普拉克索的聯(lián)合應(yīng)用，將顯著改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀、延緩PD患者癡呆的發(fā)生，具有重要的臨床意義。